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在一項小鼠研究中,研究人員研究了通過從血液中去除有毒蛋白質來治療阿爾茨海默氏症的潛力。圖片來源:Rolf Vennenbernd/圖片聯盟,來自 Getty Images。
  • β-澱粉樣蛋白在大腦中聚集成不溶性沉積物是阿爾茨海默病的標誌。
  • 最近的一項研究表明,用來自健康野生型小鼠的血液代替阿爾茨海默病小鼠模型中的血液可以減緩 β-澱粉樣蛋白沉積物的形成。
  • 這种血液交換治療還改善了阿爾茨海默病小鼠模型的空間記憶。
  • 該研究可以促進針對血液中蛋白質或其他因素的阿爾茨海默病新療法的開發。

一項新研究發表在分子精神病學證明用野生型小鼠的血液代替阿爾茨海默病 (AD) 小鼠模型的血液可降低 AD 腦標誌物的水平並改善小鼠模型中的空間記憶。

儘管這些發現背後的機制仍不清楚,但結果表明,操縱血液中的某些成分可能有助於治療 AD。

將血液中的成分靶向治療 AD 有助於繞過與開發可穿過血腦屏障的藥物相關的挑戰。

血液中的β-澱粉樣蛋白

AD是最常見的形式失智, 佔60-80%在所有癡呆症病例中。美國目前有超過 600 萬人患有 AD,預計到 2050 年這一數字可能達到 1300 萬。因此,迫切需要針對這種情況進行有效的治療。

AD的一個核心特徵是β-澱粉樣蛋白異常積聚在大腦中的沉積物(稱為斑塊)中。

β-澱粉樣蛋白的單個單元或單體傾向於聚集在一起形成稱為寡聚體的短鏈。這些可溶性低聚物聚集形成原纖維,隨後形成不溶性斑塊。專家認為這些 β-澱粉樣蛋白聚集體是導致 AD 腦細胞受損的原因。

β-澱粉樣蛋白單體在大腦和其他器官中產生。β-澱粉樣蛋白單體和寡聚體可以穿過血腦屏障,從大腦傳遞到血液,從血液傳遞到大腦。β-澱粉樣蛋白在外周器官,包括腎臟和肝臟,這解釋了它在血液中的存在。

而且,研究表明大腦中的β-澱粉樣蛋白水平與血流之間存在密切關聯。

在一個學習使用基因工程或轉基因 AD 小鼠模型進行研究,從具有 β-澱粉樣蛋白沉積物的年長轉基因小鼠體內接受血液,加速了年輕轉基因動物中 β-澱粉樣蛋白沉積物的形成。

相反,使用不能穿過血腦屏障的抗體分離血液中的 β-澱粉樣蛋白可以減少大腦中β-澱粉樣蛋白沉積物的水平。

同樣,通過手術將野生型小鼠的血液循環與轉基因 AD 小鼠模型的血液循環連接起來可以減少囓齒動物大腦中β-澱粉樣蛋白沉積物的水平。

這些數據表明,血液中的 β-澱粉樣蛋白水平可能會影響大腦中 β-澱粉樣蛋白沉積物的水平。因此,降低血液循環中 β-澱粉樣蛋白水平的治療可用於減緩 AD 的進展。

在本研究中,研究人員檢查了用野生型小鼠的血液部分替代 AD 轉基因小鼠模型的血液是否可以降低小鼠模型大腦中 β-澱粉樣蛋白的水平。

預防效果

在血液交換治療期間,研究人員從轉基因小鼠中抽取了 40-60% 的血液,並用來自健康野生型小鼠的血液代替了抽取的血液。

他們在轉基因小鼠 3 個月大(這意味著它們是成熟的成年人)並且在 β-澱粉樣蛋白斑塊形成之前開始了這种血液交換治療。

這种血液交換程序在接下來的 10 個月內每月進行一次,直到小鼠 13 個月大或中年。

與未經治療的轉基因小鼠在 13 歲時顯示出 β-澱粉樣蛋白斑塊不同,接受血液交換治療的轉基因小鼠顯示出較少的斑塊和較低的斑塊負荷,這是衡量斑塊覆蓋的大腦面積的指標。

研究人員還評估了野生型小鼠輸血對 12.5 個月大的轉基因 AD 小鼠模型記憶的影響。

血液交換組的轉基因小鼠在短期和長期空間記憶測試中的表現優於未經處理的轉基因小鼠。此外,血液交換組小鼠的表現與野生型小鼠相似。

在一項類似的實驗中,研究人員繼續每月進行一次血液交換程序,直到 17 個月大。他們使用來自 13 個月和 17 個月大時處死的小鼠的數據來評估此期間的斑塊生長速度。

研究人員因此發現血液交換治療減緩了斑塊的生長速度。

對已有斑塊的小鼠的影響

在第一組實驗中,研究人員在 3 個月大的小鼠中開始了血液交換程序,然後再出現 β-澱粉樣蛋白斑塊。

為了檢驗這種方法治療 AD 的潛力,研究人員在 13 個月時開始每月進行一次血液交換治療,那時轉基因小鼠往往會在大腦中出現 β-澱粉樣蛋白沉積和記憶缺陷。

研究人員發現,接受血液交換治療的轉基因小鼠在 17 個月大時與年齡匹配的未經治療的轉基因小鼠相比,顯示出更少的 β-澱粉樣蛋白斑塊和更低的斑塊負荷。

此外,接受血液交換治療的 17 個月大的轉基因小鼠在 13 個月時的斑塊負荷與未經治療的轉基因小鼠相似。這些結果表明血液交換治療阻止了β-澱粉樣蛋白斑塊的進一步積累。

值得注意的是,血液交換治療組中的轉基因小鼠在空間記憶測試中的表現與年齡匹配的野生型小鼠相似,並且優於年齡匹配的未處理轉基因小鼠。

這些實驗表明,血液交換可以作為一種改善疾病的治療方法,延遲或阻止 AD 的進展。

人類的治療潛力

研究人員發現,在野生型小鼠輸血後,轉基因小鼠血液中的 β-澱粉樣蛋白水平很快就會增加。

因此,在引入來自野生型小鼠的血液後降低血液 β-澱粉樣蛋白水平可能會增強 β-澱粉樣蛋白從大腦向血流的轉移。這可能是由於血液交換程序導致大腦β-澱粉樣蛋白水平下降的機制。

然而,研究人員並沒有直接從轉基因 AD 小鼠模型的血液中去除 β-澱粉樣蛋白,血液中的其他蛋白質或因子也可以解釋這些結果。

因此,需要更多的研究來表徵血液成分並確定血液交換治療對記憶和β-澱粉樣蛋白斑塊影響的潛在機制。

血液交換治療的這些影響背後的血液成分的表徵可以促進 AD 患者治療的發展。

該研究的主要作者,博士。休斯頓 UTHealth 麥戈文醫學院的神經學教授克勞迪奧·索托告訴今日醫學新聞,血漿置換和血液透析可以適應從血液或其他血液成分中去除β-澱粉樣蛋白並治療患有AD的個體。

博士。Soto 指出,“作為分析治療策略療效的第一步,必須對小鼠模型進行研究。當然,”他補充說,“老鼠不是人類,所以我們需要證明我們的方法在‘真實患者’的‘現實生活’中有效。”

“正如我們在這項研究中所做的那樣,全血交換在人類中是不可行的 [因此],但目前在常見的醫療實踐中有兩種可能有效的技術:血漿置換和血液透析。我們目前正在將這些技術用於小鼠研究,如果我們獲得積極的結果,下一步將是在受 AD 影響的人類中開始一些臨床試驗。”

– 博士。克勞迪奧·索托

我們還採訪了博士。埃里克·S。Musiek,聖路易斯華盛頓大學醫學院神經病學教授。路易斯,他沒有參與這項研究。

評論這項研究,博士。Musiek 指出:“作者專注於這樣一種觀點,即外周存在與大腦平衡的 β-澱粉樣蛋白池,並且添加具有最少 β-澱粉樣蛋白的血液會產生 β-澱粉樣蛋白轉移的水槽。從大腦到血液,限制斑塊的形成。這種外周水槽假說已經存在了很長時間,並且在給予 Abeta 抗體後已在小鼠身上得到證實。”

“然而,這裡可能還有許多其他可能的機制在起作用,”他警告說。此外,根據 Musiek 博士的說法,“獻血者很年輕,而接受血液的 AD 模型小鼠已經相當老(13 個月),這表明年輕的血液中可能存在直接限制 β -澱粉樣蛋白病理學和促進認知。”

“新鮮、年輕的血液也有可能改變接受者大腦中的免疫反應,促進β-澱粉樣蛋白代謝”博士。穆西克假設。 “最後,尚不清楚已經有[a]顯著斑塊負荷的小鼠的血液交換是否可以增強[the]斑塊的去除,而不是[防止]它們的初始積累。”

“這非常重要,因為我們通常根據他們已經有斑塊的事實來識別患有臨床前 AD 的人,而防止斑塊逐漸積聚的一級預防療法很難在人類中實施。然而,這項研究無疑揭示了一個非常有趣的現象,應該會激發未來的研究,”博士說。音樂。

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