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研究人員正在探索動力喪失與阿爾茨海默病之間的聯繫。喬納森諾爾斯/蓋蒂圖片社
  • 阿爾茨海默病 (AD) 患者除了認知功能缺陷外,還表現出冷漠等神經精神症狀。
  • 最近對小鼠的一項研究發現了一種可以解釋 AD 冷漠症狀的機制。
  • 這些發現可以為與 AD 相關的神經精神症狀治療的發展提供信息。

一項針對小鼠的新研究表明,在 AD 中觀察到的冷漠症狀可能是由與動機相關的大腦區域中神經遞質谷氨酸受體的異常表達引起的。

值得注意的是,通過使用受體阻滯劑可以逆轉動機行為的缺陷,這表明該受體可以靶向治療上述神經精神症狀。

新發現發表在期刊上分子精神病學

突觸喪失

認知功能缺陷,包括記憶、學習和執行功能,是 AD 的標誌。這些認知缺陷被認為與大腦中以斑塊形式積聚的澱粉樣蛋白-β (Aβ) 蛋白有關。

Aβ 斑塊由稱為 Aβ 單體的重複蛋白質亞基鏈組成。這些 Aβ 單體聚集形成稱為寡聚體的短鏈,它們隨後組裝在一起形成原纖維並最終形成不溶性斑塊。

科學家們此前認為 Aβ 斑塊是導致 AD 發展的潛在因素。然而,最近的研究表明,可溶性Aβ寡聚體毒性更大,可能主要負責對腦細胞或神經元造成損害。

AD 中認知功能的下降與突觸的喪失有關,突觸是神經元之間的接觸點,信息從一個神經元傳遞到另一個神經元。

研究表明,Aβ 寡聚體可導致涉及谷氨酸的突觸功能障礙,谷氨酸是大腦中主要的興奮性神經遞質。

科學家認為,Aβ寡聚體是造成谷氨酸能突觸過度興奮的原因,這會導致鈣離子過度進入神經元,進而導致突觸喪失。然而,谷氨酸能突觸丟失背後的確切機制仍不清楚。

除了認知功能下降外,AD 患者還表現出抑鬱、焦慮、冷漠或缺乏動力的症狀。這些神經精神症狀在認知缺陷的跡像變得明顯之前出現,並隨著疾病的進展而惡化。

然而,這些神經精神症狀背後的神經生物學機制還不是很清楚。為了更好地理解與 AD 相關的冷漠背後的機制,該研究的作者專注於伏隔核,這是一個與動機有關的大腦區域。

以前的研究表明積累Aβ斑塊AD 患者的伏隔核及其萎縮。此外,伏隔核接收來自多個大腦區域的興奮性輸入,包括前額葉皮層。

因此,Aβ 寡聚體可能會導致興奮性突觸喪失,從而導致冷漠症狀,類似於在涉及認知的大腦區域中看到的情況。

谷氨酸受體表達異常

研究人員將 Aβ 寡聚體注射到小鼠的伏隔核中。他們發現 Aβ 寡聚體降低了小鼠獲得獎勵和對抗不愉快經歷的動力。

此外,注射 Aβ 寡聚體的動物的動力降低伴隨著稱為鈣滲透性 AMPA (CP-AMPA) 受體的谷氨酸受體亞型水平升高。

在成人大腦中表達的典型 AMPA 受體不允許鈣流入神經元。相比之下,非典型 CP-AMPA 受體允許鈣離子進入,並且僅在成人大腦的發育過程或神經退行性疾​​病中表達。

研究人員發現,阻斷 CP-AMPA 受體可以逆轉注射 Aβ 寡聚體小鼠的動力下降。

在隨後使用研究腦切片的實驗中,研究人員發現由 Aβ 寡聚體引起的 CP-AMPA 受體增加導致伏隔核中谷氨酸能突觸的退化。

總之,這些結果表明 Aβ 寡聚體誘導伏隔核中 CP-AMAP 受體的異常表達,導致突觸喪失和動力降低。

新的治療潛力

直到最近,科學家們還認為,另一種主要類型的谷氨酸受體 NMDA 受體是導致 AD 中突觸喪失的原因。

然而,阻斷 NMDA 受體的藥物要么產生不可接受的副作用,要么在減輕 AD 症狀方面的成功有限。這表明 NMDA 受體可能不是突觸喪失的主要原因。

本研究表明,阻斷 CP-AMPA 受體可以逆轉伏隔核中突觸的喪失和激勵行為的缺陷。

與 NMDA 受體不同,CP-AMPA 受體不在健康成年人的大腦中表達,因此可以為減輕 AD 症狀提供有希望的治療靶點。

該研究的主要作者,博士。印第安納大學藥理學和毒理學助理教授馬耀英告訴《今日醫學新聞》,“在廣泛的 AD 相關症狀中,進行性認知功能障礙已得到廣泛研究。”

“然而,可用藥物對 AD 患者的症狀緩解有限,這表明對 AD 的神經元基質缺乏了解,尤其是與 AD 相關的神經精神症狀,”他說。

“[這些發現] 為改善 AD 患者的生活質量提供了一個潛在的新生物學靶點,尤其是那些同時患有有害神經精神症狀的患者。”

— 博士馬耀英

博士。哈佛醫學院神經學教授 Denis Selkoe 指出,這些結果進一步支持了 Aβ 寡聚體而不是斑塊在引起 AD 突觸功能障礙中的作用。

博士。塞爾科告訴 MNT:

“這項研究表明,Aß寡聚體在該區域以某些方式改變了突觸生物化學,糾正這一點是有益的。這是另一個證據表明,無論哪些突觸、哪些大腦區域以及哪些特定的分子機制介導了 Aß 寡聚體的負面影響,降低在它的單體形式。”

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