Sitemap
在 Pinterest 上分享
在一项小鼠研究中,研究人员研究了通过从血液中去除有毒蛋白质来治疗阿尔茨海默氏症的潜力。图片来源:Rolf Vennenbernd/图片联盟,来自 Getty Images。
  • β-淀粉样蛋白在大脑中聚集成不溶性沉积物是阿尔茨海默病的标志。
  • 最近的一项研究表明,用来自健康野生型小鼠的血液代替阿尔茨海默病小鼠模型中的血液可以减缓 β-淀粉样蛋白沉积物的形成。
  • 这种血液交换治疗还改善了阿尔茨海默病小鼠模型的空间记忆。
  • 该研究可以促进针对血液中蛋白质或其他因素的阿尔茨海默病新疗法的开发。

一项新研究发表在分子精神病学证明用野生型小鼠的血液代替阿尔茨海默病 (AD) 小鼠模型的血液可降低 AD 脑标志物的水平并改善小鼠模型中的空间记忆。

尽管这些发现背后的机制仍不清楚,但结果表明,操纵血液中的某些成分可能有助于治疗 AD。

将血液中的成分靶向治疗 AD 有助于绕过与开发可穿过血脑屏障的药物相关的挑战。

血液中的β-淀粉样蛋白

AD是最常见的形式失智, 占60-80%在所有痴呆症病例中。美国目前有超过 600 万人患有 AD,预计到 2050 年这一数字可能达到 1300 万。因此,迫切需要针对这种情况进行有效的治疗。

AD的一个核心特征是β-淀粉样蛋白异常积聚在大脑中的沉积物(称为斑块)中。

β-淀粉样蛋白的单个单元或单体倾向于聚集在一起形成称为寡聚体的短链。这些可溶性低聚物聚集形成原纤维,随后形成不溶性斑块。专家认为这些 β-淀粉样蛋白聚集体是导致 AD 脑细胞受损的原因。

β-淀粉样蛋白单体在大脑和其他器官中产生。β-淀粉样蛋白单体和寡聚体可以穿过血脑屏障,从大脑传递到血液,从血液传递到大脑。β-淀粉样蛋白在外周器官,包括肾脏和肝脏,这解释了它在血液中的存在。

而且,研究表明大脑中的β-淀粉样蛋白水平与血流之间存在密切关联。

在一个学习使用基因工程或转基因 AD 小鼠模型进行研究,从具有 β-淀粉样蛋白沉积物的年长转基因小鼠中接受血液,加速了年轻转基因动物中 β-淀粉样蛋白沉积物的形成。

相反,使用不能穿过血脑屏障的抗体分离血液中的 β-淀粉样蛋白可以减少大脑中β-淀粉样蛋白沉积物的水平。

同样,通过手术将野生型小鼠的血液循环与转基因 AD 小鼠模型的血液循环连接起来可以减少啮齿动物大脑中β-淀粉样蛋白沉积物的水平。

这些数据表明,血液中的 β-淀粉样蛋白水平可能会影响大脑中 β-淀粉样蛋白沉积物的水平。因此,降低血液循环中 β-淀粉样蛋白水平的治疗可用于减缓 AD 的进展。

在本研究中,研究人员检查了用野生型小鼠的血液部分替代 AD 转基因小鼠模型的血液是否可以降低小鼠模型大脑中 β-淀粉样蛋白的水平。

预防效果

在血液交换治疗期间,研究人员从转基因小鼠中抽取了 40-60% 的血液,并用来自健康野生型小鼠的血液代替了抽取的血液。

他们在转基因小鼠 3 个月大(这意味着它们是成熟的成年人)并且在 β-淀粉样蛋白斑块形成之前开始了这种血液交换治疗。

这种血液交换程序在接下来的 10 个月内每月进行一次,直到小鼠 13 个月大或中年。

与未经治疗的转基因小鼠在 13 岁时显示出 β-淀粉样蛋白斑块不同,接受血液交换治疗的转基因小鼠显示出较少的斑块和较低的斑块负荷,这是衡量大脑被斑块覆盖的面积的一个指标。

研究人员还评估了野生型小鼠输血对 12.5 个月大的转基因 AD 小鼠模型记忆的影响。

血液交换组的转基因小鼠在短期和长期空间记忆测试中的表现优于未经处理的转基因小鼠。此外,血液交换组小鼠的表现与野生型小鼠相似。

在一项类似的实验中,研究人员继续每月进行一次血液交换程序,直到 17 个月大。他们使用来自 13 个月和 17 个月大时处死的小鼠的数据来评估此期间的斑块生长速度。

研究人员因此发现血液交换治疗减缓了斑块的生长速度。

对已有斑块的小鼠的影响

在第一组实验中,研究人员在 3 个月大的小鼠中开始了血液交换程序,然后再出现 β-淀粉样蛋白斑块。

为了检验这种方法治疗 AD 的潜力,研究人员在 13 个月时开始每月进行一次血液交换治疗,那时转基因小鼠往往会在大脑中出现 β-淀粉样蛋白沉积和记忆缺陷。

研究人员发现,接受血液交换治疗的转基因小鼠在 17 个月大时与年龄匹配的未经治疗的转基因小鼠相比,显示出更少的 β-淀粉样蛋白斑块和更低的斑块负荷。

此外,接受血液交换治疗的 17 个月大的转基因小鼠在 13 个月时的斑块负荷与未经治疗的转基因小鼠相似。这些结果表明血液交换治疗阻止了β-淀粉样蛋白斑块的进一步积累。

值得注意的是,血液交换治疗组的转基因小鼠在空间记忆测试中的表现与年龄匹配的野生型小鼠相似,并且优于年龄匹配的未治疗转基因小鼠。

这些实验表明,血液交换可以作为一种改善疾病的治疗方法,延迟或阻止 AD 的进展。

人类的治疗潜力

研究人员发现,在野生型小鼠输血后,转基因小鼠血液中的 β-淀粉样蛋白水平很快就会增加。

因此,在引入来自野生型小鼠的血液后降低血液 β-淀粉样蛋白水平可能会增强 β-淀粉样蛋白从大脑向血流的转移。这可能是由于血液交换程序导致大脑β-淀粉样蛋白水平下降的机制。

然而,研究人员并没有直接从转基因 AD 小鼠模型的血液中去除 β-淀粉样蛋白,血液中的其他蛋白质或因子也可以解释这些结果。

因此,需要更多的研究来表征血液成分并确定血液交换治疗对记忆和β-淀粉样蛋白斑块影响的潜在机制。

血液交换治疗的这些影响背后的血液成分的表征可以促进 AD 患者治疗的发展。

该研究的主要作者,博士。休斯顿 UTHealth 麦戈文医学院的神经学教授克劳迪奥·索托告诉今日医学新闻,血浆置换和血液透析可以适应从血液或其他血液成分中去除β-淀粉样蛋白并治疗患有AD的个体。

博士。Soto 指出,“作为分析治疗策略疗效的第一步,必须对小鼠模型进行研究。当然,”他补充说,“老鼠不是人类,所以我们需要证明我们的方法在‘真实患者’的‘现实生活’中有效。”

“正如我们在这项研究中所做的那样,全血交换在人类中是不可行的 [因此],但目前在常见的医疗实践中有两种可能有效的技术:血浆置换和血液透析。我们目前正在将这些技术用于小鼠研究,如果我们获得了积极的结果,下一步将是在受 AD 影响的人类中开始一些临床试验。”

– 博士。克劳迪奥·索托

我们还采访了博士。埃里克·S。Musiek,圣路易斯华盛顿大学医学院神经病学教授。路易斯,他没有参与这项研究。

评论这项研究,博士。Musiek 指出:“作者专注于这样一种观点,即外周存在与大脑平衡的 β-淀粉样蛋白池,并且添加具有最少 β-淀粉样蛋白的血液会产生 β-淀粉样蛋白转移的水槽。从大脑到血液,限制斑块的形成。这种外周水槽假说已经存在了很长时间,并且在给予 Abeta 抗体后已在小鼠身上得到证实。”

“然而,这里可能还有许多其他可能的机制在起作用,”他警告说。此外,根据 Musiek 博士的说法,“献血者很年轻,而接受血液的 AD 模型小鼠已经相当老(13 个月),这表明年轻的血液中可能存在直接限制 β -淀粉样蛋白病理学和促进认知。”

“新鲜、年轻的血液也有可能改变接受者大脑中的免疫反应,促进β-淀粉样蛋白代谢”博士。穆西克假设。 “最后,尚不清楚已经有[a]显着斑块负担的小鼠的血液交换是否可以增强[the]斑块的去除,而不是[防止]它们的初始积累。”

“这非常重要,因为我们通常根据他们已经有斑块的事实来识别患有临床前 AD 的人,而防止斑块逐渐积聚的初级预防疗法很难在人类中实施。然而,这项研究无疑揭示了一个非常有趣的现象,应该会激发未来的研究,”博士说。音乐。

所有类别: 博客