Sitemap
Dela på Pinterest
Forskare undersöker sambandet mellan förlust av motivation och Alzheimers sjukdom.Jonathan Knowles/Getty Images
  • Individer med Alzheimers sjukdom (AD) uppvisar också neuropsykiatriska symtom som apati, förutom brister i kognitiv funktion.
  • En nyligen genomförd studie på möss har avslöjat en mekanism som kan förklara symptomen på apati vid AD.
  • Dessa fynd kan informera utvecklingen av behandlingar för neuropsykiatriska symtom associerade med AD.

En ny studie på möss tyder på att symptomen på apati som observeras i AD kan orsakas av onormalt uttryck av en receptor för signalsubstansen glutamat i en hjärnregion som är associerad med motivation.

Noterbart kan bristerna i motiverade beteenden vändas genom att använda en blockerare för receptorn, vilket tyder på att denna receptor skulle kunna riktas mot de tidigare nämnda neuropsykiatriska symtomen.

De nya rönen publiceras i tidskriftenMolekylär psykiatri

Förlust av synapser

Brister i kognitiv funktion, inklusive minne, inlärning och exekutiv funktion, är kännetecken för AD.Dessa kognitiva brister tros vara associerade med ackumuleringen av amyloid-β (Aβ)-proteinet i form av plack i hjärnan.

Aβ-placken är uppbyggda av kedjor av repeterande proteinsubenheter som kallas Aβ-monomerer.Dessa Aβ-monomerer aggregerar för att bilda korta kedjor som kallas oligomerer, som sedan sätts samman för att bilda fibriller och så småningom olösliga plack.

Forskare ansåg tidigare Aβ-plack som den orsaksfaktor som låg bakom utvecklingen av AD.Nya studier tyder dock på attlösliga Ap-oligomererär mer giftiga och kan vara primärt ansvariga för att orsaka skada på hjärnceller eller neuroner.

Nedgången i kognitiv funktion i AD är associerad med förlusten av synapser, som är kontaktpunkter mellan neuroner där överföring av information sker från en neuron till en annan.

Studier har visat att Aβ-oligomerer kan leda till dysfunktion av synapser som involverar glutamat, den viktigaste excitatoriska neurotransmittorn i hjärnan.

Forskare tror att Aβ-oligomerer är ansvariga för överexciteringen av glutamaterga synapser, vilket leder till överdrivet intrång av kalciumjoner i neuroner och därefter förlust av synapser.Den exakta mekanismen bakom förlusten av glutamatergisk synaps är dock fortfarande oklart.

Neuropsykiatriska symtom vid AD

Förutom nedgången i kognitiv funktion visar individer med AD också symtom på depression, ångest och apati eller bristande motivation.Dessaneuropsykiatriska symtomvisas innan tecknen på kognitiva brister blir uppenbara och förvärras när sjukdomen fortskrider.

De neurobiologiska mekanismerna bakom dessa neuropsykiatriska symtom är dock inte särskilt tydliga.För att bättre förstå mekanismerna bakom AD-associerad apati fokuserade studiens författare på nucleus accumbens, som är en hjärnregion involverad i motivation.

Tidigare studier har visat en ansamling avAp-placki nucleus accumbens och dess atrofi hos individer med AD.Dessutom får nucleus accumbens excitatorisk input från flera hjärnregioner, inklusive den prefrontala cortex.

Således kan Aβ-oligomerer potentiellt leda till symtom på apati genom att orsaka förlust av excitatoriska synapser, liknande det som ses i hjärnregioner som är involverade i kognition.

Onormalt uttryck av glutamatreceptorer

Forskarna injicerade Aβ-oligomerer i nucleus accumbens hos möss.De fann att Aβ-oligomerer minskade motivationen hos mössen att tjäna belöningar och motverka obehagliga upplevelser.

Dessutom åtföljdes minskningen av motivationen hos djur injicerade med Ap-oligomerer av ökade nivåer av en glutamatreceptorsubtyp som kallas kalciumpermeabel AMPA (CP-AMPA)-receptor.

De typiska AMPA-receptorerna som uttrycks i den vuxna hjärnan tillåter inte inflöde av kalcium till neuronerna.Däremot tillåter de atypiska CP-AMPA-receptorerna inträde av kalciumjoner och uttrycks endast under utveckling eller under neurodegenerativa tillstånd i den vuxna hjärnan.

Forskarna fann att blockering av CP-AMPA-receptorn vände nedgången i motivation hos möss som injicerades med Aβ-oligomerer.

I efterföljande experiment med att studera hjärnskivor, fann forskarna att ökningen av CP-AMPA-receptorer orsakad av Aβ-oligomerer resulterade i degenerering av glutamaterga synapser i nucleus accumbens.

Sammanfattningsvis tyder dessa resultat på att Aβ-oligomerer inducerade det onormala uttrycket av CP-AMAP-receptorer i nucleus accumbens, vilket resulterade i förlust av synapser och minskad motivation.

Ny behandlingspotential

Fram till nyligen trodde forskare att NMDA-receptorn, en annan viktig typ av glutamatreceptor, var ansvarig för förlusten av synapser i AD.

Men läkemedel som blockerar NMDA-receptorn ger antingen oacceptabla biverkningar eller har haft begränsad framgång i att minska AD-symtom.Detta tyder på att NMDA-receptorn kanske inte är den primära orsaken till synaptisk förlust.

Den aktuella studien visar att blockering av CP-AMPA-receptorn kan vända förlusten av synapser i nucleus accumbens och bristerna i motiverande beteenden.

Till skillnad från NMDA-receptorn, uttrycks CP-AMPA-receptorn inte i hjärnan hos friska vuxna och skulle därför kunna ge ett lovande terapeutiskt mål för att minska AD-symtom.

Studiens huvudförfattare, Dr.Yao-Ying Ma, biträdande professor i farmakologi och toxikologi vid Indiana University, berättade för Medical News Today, "Bland ett brett spektrum av AD-associerade symtom har progressiv dysfunktion av kognition undersökts omfattande."

"Men begränsad symptomatisk lindring hos AD-patienter av tillgängliga mediciner visar en bristande förståelse för de neuronala substraten för AD, särskilt de AD-associerade neuropsykiatriska symtomen," sa han.

"[Dessa fynd] ger ett potentiellt nytt biologiskt mål för att förbättra livskvaliteten för AD-patienter, särskilt de som också lider av skadliga neuropsykiatriska symtom."

— Dr.Yao-Ying Ma

Dr.Denis Selkoe, professor i neurologi vid Harvard Medical School, noterade att dessa resultat ytterligare stöder rollen som Aβ-oligomerer, istället för plack, för att orsaka synaptisk dysfunktion i AD.

Dr.Selkoe sa till MNT:

"Denna studie visar att Aß-oligomerer förändrar den synaptiska biokemin på vissa sätt i denna region, och att korrigera detta är fördelaktigt. Detta är ytterligare ett bevis på att oavsett vilka synapser, vilka hjärnregioner och vilka specifika molekylära mekanismer som förmedlar de negativa effekterna av Aß-oligomerer, är det viktigt att sänka nivåerna av dessa synaptotoxiska sammansättningar av en peptid (Aß) som är ofarlig i dess monomera form."

Tutte le categorie: Blogg