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Em um estudo com ratos, os pesquisadores investigaram o potencial de tratamento da doença de Alzheimer, removendo proteínas tóxicas do sangue.Crédito da imagem: Rolf Vennenbernd/picture Alliance via Getty Images.
  • A agregação da proteína beta-amilóide em depósitos insolúveis no cérebro é uma característica da doença de Alzheimer.
  • Um estudo recente mostra que a substituição de sangue em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer por sangue de camundongos saudáveis ​​do tipo selvagem pode retardar a formação de depósitos de beta-amilóide.
  • Este tratamento de troca de sangue também melhorou a memória espacial no modelo de camundongo com doença de Alzheimer.
  • O estudo pode facilitar o desenvolvimento de novos tratamentos para a doença de Alzheimer que visam proteínas ou outros fatores no sangue.

Um novo estudo publicado emPsiquiatria Moleculardemonstraram que a substituição do sangue de um modelo de camundongo com doença de Alzheimer (DA) pelo sangue de um camundongo do tipo selvagem reduziu os níveis de marcadores cerebrais de DA e melhorou a memória espacial no modelo de camundongo.

Embora os mecanismos subjacentes a esses achados permaneçam obscuros, os resultados sugerem que a manipulação de certos componentes no sangue pode ajudar a tratar a DA.

O direcionamento de componentes no sangue para o tratamento da DA pode ajudar a contornar os desafios associados ao desenvolvimento de medicamentos que podem atravessar a barreira hematoencefálica.

Beta-amilóide no sangue

A DA é a forma mais comum dedemência, representando60-80%de todos os casos de demência.Atualmente, mais de 6 milhões de indivíduos nos Estados Unidos têm DA e as projeções indicam que esse número pode chegar a 13 milhões até 2050.Assim, há uma necessidade urgente de tratamentos eficazes para esta condição.

Uma característica central da DA é o acúmulo anormal da proteína beta-amilóide em depósitos, conhecidos como placas, no cérebro.

Unidades únicas, ou monômeros, da proteína beta-amilóide tendem a se agregar para formar cadeias curtas chamadas oligômeros.Esses oligômeros solúveis se agregam para formar fibrilas, que posteriormente formam placas insolúveis.Especialistas consideram esses agregados beta-amilóides como responsáveis ​​pelos danos às células cerebrais na DA.

Os monômeros beta-amilóides são produzidos no cérebro e também em outros órgãos.Os monômeros e oligômeros beta-amilóides podem atravessar a barreira hematoencefálica, passando do cérebro para o sangue e do sangue para o cérebro.A proteína beta-amilóide é decomposta emórgãos periféricos, incluindo os rins e o fígado, o que explica sua presença no sangue.

Além disso,pesquisarsugere que existe uma estreita associação entre os níveis de beta-amilóide no cérebro e na corrente sanguínea.

Em umestudarconduzido usando um modelo de camundongo AD geneticamente modificado - ou transgênico, recebendo sangue de camundongos transgênicos mais velhos com depósitos de beta-amilóide acelerou a formação de depósitos de beta-amilóide em animais transgênicos mais jovens.

Em contraste, isolar a proteína beta-amilóide no sangue usando anticorpos que não podem atravessar a barreira hematoencefálica podereduziros níveis de depósitos de beta-amilóide no cérebro.

Da mesma forma, conectar cirurgicamente a circulação sanguínea de um camundongo do tipo selvagem com a de um modelo de camundongo AD transgênico podereduziros níveis de depósitos de beta-amilóide no cérebro do roedor.

Esses dados sugerem que os níveis de proteína beta-amilóide no sangue podem afetar os níveis de depósitos de beta-amilóide no cérebro.Assim, os tratamentos que reduzem os níveis de beta-amilóide na circulação sanguínea podem ser usados ​​para retardar a progressão da DA.

No presente estudo, os pesquisadores examinaram se a substituição parcial do sangue de um modelo de camundongo transgênico de DA pelo sangue de camundongos do tipo selvagem poderia reduzir os níveis de beta-amilóide no cérebro do modelo de camundongo.

Efeitos profiláticos

Durante o tratamento de troca de sangue, os pesquisadores retiraram 40-60% do sangue dos camundongos transgênicos e substituíram o sangue retirado por sangue de camundongos saudáveis ​​do tipo selvagem.

Eles iniciaram esse tratamento de troca de sangue quando os camundongos transgênicos tinham 3 meses de idade – o que significa que eram adultos maduros – e antes do início da formação de placas beta-amilóides.

Este procedimento de troca de sangue foi realizado uma vez por mês durante os próximos 10 meses até que os camundongos tivessem 13 meses de idade, ou meia-idade.

Ao contrário dos camundongos transgênicos não tratados que apresentaram placas beta-amilóides aos 13 anos, os camundongos transgênicos que receberam o tratamento de troca sanguínea apresentaram menos placas e menor carga de placas, que é uma medida da área do cérebro coberta por placas.

Os pesquisadores também avaliaram o impacto das transfusões de sangue de camundongos do tipo selvagem na memória dos modelos de camundongos transgênicos com 12,5 meses de idade.

Os camundongos transgênicos do grupo de troca de sangue tiveram melhor desempenho em testes de memória espacial de curto e longo prazo do que os camundongos transgênicos não tratados.Além disso, o desempenho dos camundongos no grupo de troca sanguínea foi semelhante ao dos camundongos do tipo selvagem.

Em um experimento semelhante, os pesquisadores continuaram o procedimento de troca de sangue mensal até os 17 meses de idade.Eles usaram os dados dos camundongos sacrificados aos 13 e 17 meses de idade para avaliar a taxa de crescimento da placa durante esse período.

Os pesquisadores descobriram que o tratamento de troca de sangue diminuiu a taxa de crescimento da placa.

Impacto em camundongos com placas preexistentes

No primeiro conjunto de experimentos, os pesquisadores iniciaram o procedimento de troca de sangue em camundongos de 3 meses de idade antes do desenvolvimento de placas beta-amilóides.

Para examinar o potencial desse procedimento para o tratamento da DA, os pesquisadores iniciaram o tratamento mensal de troca sanguínea aos 13 meses, quando camundongos transgênicos tendem a apresentar depósitos de beta-amilóide no cérebro e déficits de memória.

Os pesquisadores descobriram que camundongos transgênicos que receberam tratamento de troca sanguínea apresentaram menos placas beta-amilóides e menor carga de placa aos 17 meses de idade do que camundongos transgênicos não tratados da mesma idade.

Além disso, a carga de placa nos camundongos transgênicos de 17 meses que receberam o tratamento de troca sanguínea foi semelhante aos camundongos transgênicos não tratados aos 13 meses.Esses resultados sugerem que o tratamento de troca de sangue preveniu o acúmulo de placas beta-amilóides.

Notavelmente, o desempenho dos camundongos transgênicos no grupo de tratamento de troca de sangue nos testes de memória espacial foi semelhante aos camundongos do tipo selvagem da mesma idade e melhor do que os camundongos transgênicos não tratados da mesma idade.

Esses experimentos mostram que a troca de sangue pode servir como um tratamento modificador da doença, que atrasa ou interrompe a progressão da DA.

Potencial terapêutico em humanos

Os pesquisadores descobriram que os níveis de beta-amilóide no sangue dos camundongos transgênicos aumentaram logo após a transfusão de sangue de camundongos do tipo selvagem.

Assim, é possível que a redução dos níveis de beta-amilóide no sangue após a introdução de sangue de camundongos do tipo selvagem possa aumentar a transferência de beta-amilóide do cérebro para a corrente sanguínea.Isso pode ser um mecanismo para o declínio nos níveis de beta-amilóide no cérebro devido ao procedimento de troca de sangue.

No entanto, os pesquisadores não removeram diretamente o beta-amilóide do sangue do modelo transgênico de camundongo com DA e outras proteínas ou fatores no sangue também poderiam explicar esses resultados.

Assim, mais pesquisas são necessárias para caracterizar os componentes do sangue e identificar os mecanismos subjacentes ao impacto do tratamento de troca de sangue na memória e nas placas beta-amilóides.

A caracterização dos hemocomponentes subjacentes a esses efeitos do tratamento de troca sanguínea poderia facilitar o desenvolvimento de tratamentos para pacientes com DA.

O principal autor do estudo, Dr.Claudio Soto, professor de neurologia da McGovern Medical School da UTHealth Houston, disse ao Medical News Today que procedimentos como plasmaférese ediálise sanguíneapoderia ser adaptado para remover a proteína beta-amilóide do sangue ou outros componentes do sangue e tratar indivíduos com DA.

Dr.Soto observou que “[es]estudos em modelos de camundongos são necessários como um primeiro passo para analisar a eficácia de uma estratégia terapêutica. Claro", acrescentou, "ratos não são humanos, então precisaríamos mostrar que nossa abordagem funciona na 'vida real' com 'pacientes reais'".

“A troca de sangue total – como fizemos neste estudo – não é viável em humanos [como tal], mas existem duas tecnologias atualmente na prática médica comum que podem funcionar: plasmaférese e diálise sanguínea. Atualmente, estamos adaptando essas técnicas para estudos com camundongos e, se obtivermos resultados positivos, o próximo passo será iniciar alguns ensaios clínicos em humanos afetados pela DA.”

– Dra.Cláudio Soto

Também conversamos com o Dr.Erik S.Musiek, professor de neurologia da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St.Louis, que não participou deste estudo.

Comentando o estudo, o Dr.Musiek observou: “Os autores se concentram na ideia de que existe um pool de beta-amilóide na periferia que está em equilíbrio com o do cérebro, e que a adição de sangue com beta-amilóide mínimo cria um sumidouro pelo qual o beta-amilóide é transferido do cérebro para o sangue, limitando a formação de placas. Essa hipótese de sumidouro periférico existe há muito tempo e foi demonstrada em camundongos após a administração de anticorpos Abeta”.

“No entanto, provavelmente há muitos outros mecanismos possíveis em jogo aqui”, alertou.Além disso, de acordo com o Dr. Musiek, “[o] fato de que os doadores de sangue são jovens, enquanto os camundongos modelo AD que recebem o sangue envelhecem bastante (13 meses), sugere que pode haver fatores no sangue jovem que limitam diretamente o beta -patologia amilóide e promover a cognição.”

“Também é possível que o sangue fresco e jovem altere a resposta imune no cérebro dos receptores, facilitando o metabolismo beta-amilóide”Dr.Musiek levantou a hipótese. “Finalmente, ainda não está claro se a troca de sangue em camundongos que já têm uma carga significativa de placas pode aumentar a remoção de placas, em vez de impedir seu acúmulo inicial”.

“Isso é muito importante, pois geralmente identificamos pessoas com DA pré-clínica com base no fato de já terem placas, e as terapias de prevenção primária para evitar esse acúmulo gradual de placas são muito difíceis de implementar em humanos. No entanto, este estudo certamente revela um fenômeno muito interessante e deve inspirar pesquisas futuras”, disse o Dr.Música.

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