Sitemap
Deel op Pinterest
Onderzoekers onderzoeken het verband tussen verlies van motivatie en de ziekte van Alzheimer.Jonathan Knowles/Getty Images
  • Personen met de ziekte van Alzheimer (AD) vertonen naast stoornissen in de cognitieve functie ook neuropsychiatrische symptomen zoals apathie.
  • Een recente studie bij muizen heeft een mechanisme blootgelegd dat de symptomen van apathie bij AD zou kunnen verklaren.
  • Deze bevindingen kunnen de ontwikkeling van behandelingen voor neuropsychiatrische symptomen geassocieerd met AD informeren.

Een nieuwe studie bij muizen suggereert dat de symptomen van apathie die bij AD worden waargenomen, kunnen worden veroorzaakt door de abnormale expressie van een receptor voor de neurotransmitter glutamaat in een hersengebied dat verband houdt met motivatie.

Met name de tekortkomingen in gemotiveerd gedrag kunnen worden omgekeerd door een blokker voor de receptor te gebruiken, wat suggereert dat deze receptor het doelwit zou kunnen zijn om de bovengenoemde neuropsychiatrische symptomen te behandelen.

De nieuwe bevindingen zijn gepubliceerd in het tijdschriftMoleculaire Psychiatrie

Verlies van synapsen

Tekorten in de cognitieve functie, inclusief geheugen, leren en uitvoerende functies, zijn kenmerken van AD.Aangenomen wordt dat deze cognitieve stoornissen verband houden met de accumulatie van het amyloïde-β (Aβ)-eiwit in de vorm van plaques in de hersenen.

De Aβ-plaques zijn opgebouwd uit ketens van herhalende eiwitsubeenheden die Aβ-monomeren worden genoemd.Deze Aβ-monomeren aggregeren om korte ketens te vormen, oligomeren genaamd, die vervolgens samenkomen om fibrillen en uiteindelijk onoplosbare plaques te vormen.

Wetenschappers beschouwden Aβ-plaques eerder als de oorzakelijke factor die ten grondslag ligt aan de ontwikkeling van AD.Recente studies suggereren echter dat deoplosbare Aβ-oligomerenzijn giftiger en kunnen in de eerste plaats verantwoordelijk zijn voor het veroorzaken van schade aan hersencellen of neuronen.

De achteruitgang van de cognitieve functie bij AD wordt geassocieerd met het verlies van synapsen, die contactpunten zijn tussen neuronen waar informatieoverdracht plaatsvindt van het ene neuron naar het andere.

Studies hebben aangetoond dat Aβ-oligomeren kunnen leiden tot de disfunctie van synapsen waarbij glutamaat, de belangrijkste prikkelende neurotransmitter in de hersenen, betrokken is.

Wetenschappers denken dat Aβ-oligomeren verantwoordelijk zijn voor de overmatige excitatie van glutamaterge synapsen, wat leidt tot overmatige binnenkomst van calciumionen in neuronen en vervolgens het verlies van synapsen.Het precieze mechanisme achter het verlies van glutamaterge synaps blijft echter onduidelijk.

Neuropsychiatrische symptomen bij AD

Naast de achteruitgang van de cognitieve functie, vertonen personen met AD ook symptomen van depressie, angst en apathie of gebrek aan motivatie.Dezeneuropsychiatrische symptomenverschijnen voordat de tekenen van cognitieve stoornissen duidelijk worden en verergeren naarmate de ziekte vordert.

De neurobiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan deze neuropsychiatrische symptomen zijn echter niet erg duidelijk.Om de mechanismen achter AD-geassocieerde apathie beter te begrijpen, concentreerden de auteurs van het onderzoek zich op de nucleus accumbens, een hersengebied dat betrokken is bij motivatie.

Eerdere studies hebben een accumulatie vanAβ plaquesin de nucleus accumbens en de atrofie ervan bij personen met AD.Bovendien ontvangt de nucleus accumbens prikkelende input van meerdere hersengebieden, waaronder de prefrontale cortex.

Aβ-oligomeren kunnen dus mogelijk leiden tot symptomen van apathie door een verlies van prikkelende synapsen te veroorzaken, vergelijkbaar met die in hersengebieden die bij cognitie betrokken zijn.

Abnormale glutamaatreceptorexpressie

De onderzoekers injecteerden Aβ-oligomeren in de nucleus accumbens van muizen.Ze ontdekten dat Aβ-oligomeren de motivatie van de muizen verminderden om beloningen te verdienen en onaangename ervaringen tegen te gaan.

Bovendien ging de vermindering van de motivatie bij dieren die werden geïnjecteerd met Aβ-oligomeren gepaard met verhoogde niveaus van een glutamaatreceptorsubtype, calciumpermeabele AMPA (CP-AMPA) -receptor genaamd.

De typische AMPA-receptoren die tot expressie worden gebracht in de volwassen hersenen, laten de instroom van calcium in de neuronen niet toe.Daarentegen laten de atypische CP-AMPA-receptoren calciumionen binnen en komen ze alleen tot expressie tijdens de ontwikkeling of in neurodegeneratieve aandoeningen in de volwassen hersenen.

De onderzoekers ontdekten dat het blokkeren van de CP-AMPA-receptor de afname in motivatie omkeerde bij muizen die waren geïnjecteerd met Aβ-oligomeren.

In daaropvolgende experimenten met het bestuderen van hersenplakken, ontdekten de onderzoekers dat de toename van CP-AMPA-receptoren veroorzaakt door Aβ-oligomeren resulteerde in de degeneratie van glutamaterge synapsen in de nucleus accumbens.

Samenvattend suggereren deze resultaten dat Aβ-oligomeren de abnormale expressie van CP-AMAP-receptoren in de nucleus accumbens induceerden, wat resulteerde in het verlies van synapsen en verminderde motivatie.

Nieuw behandelingspotentieel

Tot voor kort dachten wetenschappers dat de NMDA-receptor, een ander belangrijk type glutamaatreceptor, verantwoordelijk was voor het verlies van synapsen bij AD.

Geneesmiddelen die de NMDA-receptor blokkeren, produceren echter onaanvaardbare bijwerkingen of hebben beperkt succes gehad bij het verminderen van AD-symptomen.Dit suggereert dat de NMDA-receptor mogelijk niet de primaire oorzaak van synaptisch verlies is.

De huidige studie toont aan dat het blokkeren van de CP-AMPA-receptor het verlies van synapsen in de nucleus accumbens en de tekorten in motiverend gedrag zou kunnen omkeren.

In tegenstelling tot de NMDA-receptor, wordt de CP-AMPA-receptor niet tot expressie gebracht in de hersenen van gezonde volwassenen en zou dus een veelbelovend therapeutisch doelwit kunnen zijn voor het verminderen van AD-symptomen.

De hoofdauteur van de studie, Dr.Yao-Ying Ma, assistent-professor farmacologie en toxicologie aan de Indiana University, vertelde Medical News Today: "Onder een breed spectrum van AD-geassocieerde symptomen is progressieve disfunctie van cognitie uitgebreid onderzocht."

"Echter, beperkte symptomatische verlichting bij AD-patiënten door beschikbare medicijnen toont een gebrek aan begrip van de neuronale substraten van AD, vooral de AD-geassocieerde neuropsychiatrische symptomen," zei hij.

"[Deze bevindingen] bieden een potentieel nieuw biologisch doelwit voor het verbeteren van de levenskwaliteit van AD-patiënten, met name degenen die ook lijden aan schadelijke neuropsychiatrische symptomen."

— dr.Yao-Ying Ma

dr.Denis Selkoe, hoogleraar neurologie aan de Harvard Medical School, merkte op dat deze resultaten de rol van Aβ-oligomeren, in plaats van plaques, bij het veroorzaken van synaptische disfunctie bij AD verder ondersteunen.

dr.Selkoe vertelde MNT:

"Deze studie toont aan dat Aß-oligomeren de synaptische biochemie op bepaalde manieren in deze regio veranderen, en het corrigeren hiervan is gunstig. Dit is een ander bewijs dat, ongeacht welke synapsen, welke hersengebieden en welke specifieke moleculaire mechanismen de negatieve effecten van Aß-oligomeren mediëren, het belangrijk is om de niveaus van deze synaptotoxische assemblages van een peptide (Aß) te verlagen dat onschadelijk is in zijn monomere vorm.”

Tutte le categorie: Blog