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연구자들은 의욕 상실과 알츠하이머병 사이의 연관성을 탐구하고 있습니다.조나단 놀스 / 게티 이미지
  • 알츠하이머병(AD)을 가진 개인은 또한 인지 기능의 결핍 외에도 무관심과 같은 신경정신병적 증상을 나타냅니다.
  • 쥐를 대상으로 한 최근 연구에서 알츠하이머병의 무관심 증상을 설명할 수 있는 메커니즘이 밝혀졌습니다.
  • 이러한 발견은 알츠하이머병과 관련된 신경정신병적 증상에 대한 치료법의 개발을 알릴 수 있습니다.

쥐를 대상으로 한 새로운 연구에 따르면 알츠하이머병에서 관찰되는 무관심의 증상은 동기 부여와 관련된 뇌 영역에서 신경 전달 물질인 글루타메이트 수용체의 비정상적인 발현으로 인해 발생할 수 있습니다.

특히, 동기 부여된 행동의 결함은 수용체에 대한 차단제를 사용하여 역전될 수 있으며, 이는 이 수용체가 앞서 언급한 신경정신병 증상을 치료하기 위해 표적화될 수 있음을 시사합니다.

새로운 연구 결과는 저널에 게재분자 정신과

시냅스의 손실

기억, 학습 및 실행 기능을 포함한 인지 기능의 결핍은 알츠하이머병의 특징입니다.이러한 인지 결손은 뇌에 플라크 형태로 아밀로이드-β(Aβ) 단백질이 축적되는 것과 관련이 있는 것으로 생각됩니다.

Aβ 플라크는 Aβ 단량체라고 하는 반복되는 단백질 소단위의 사슬로 구성됩니다.이 Aβ 단량체는 모여서 올리고머라고 하는 짧은 사슬을 형성하고, 나중에 함께 모여 피브릴을 형성하고 결국에는 불용성 플라크를 형성합니다.

과학자들은 이전에 Aβ 플라크를 알츠하이머병 발병의 원인이 되는 요인으로 간주했습니다.그러나 최근 연구에 따르면가용성 Aβ 올리고머더 독성이 있으며 주로 뇌 세포나 뉴런에 손상을 일으키는 원인이 될 수 있습니다.

알츠하이머병에서 인지 기능의 저하는 정보 전달이 한 뉴런에서 다른 뉴런으로 발생하는 뉴런 간의 접촉 지점인 시냅스의 손실과 관련이 있습니다.

연구에 따르면 Aβ 올리고머는 뇌의 주요 흥분성 신경 전달 물질인 글루타메이트와 관련된 시냅스의 기능 장애를 유발할 수 있습니다.

과학자들은 Aβ 올리고머가 글루타메이트성 시냅스의 과도한 여기를 유발하여 칼슘 이온이 뉴런으로 과도하게 들어가 결과적으로 시냅스의 손실을 초래한다고 생각합니다.그러나, 글루타메이트성 시냅스의 손실 배후의 정확한 메커니즘은 여전히 ​​불분명합니다.

알츠하이머병의 신경정신병적 증상

인지 기능의 감소 외에도 알츠하이머병 환자는 우울증, 불안, 무관심 또는 동기 부족의 증상을 보입니다.이것들신경정신과적 증상인지 결손의 징후가 분명해지기 전에 나타나고 질병이 진행됨에 따라 악화됩니다.

그러나 이러한 신경정신병적 증상의 기저에 깔린 신경생물학적 기전은 명확하지 않습니다.알츠하이머병 관련 무관심 이면의 메커니즘을 더 잘 이해하기 위해 이 연구의 저자는 동기 부여와 관련된 뇌 영역인 측좌측핵에 초점을 맞췄습니다.

이전 연구에서는 축적된 것으로 나타났습니다.Aβ 플라크알츠하이머병 환자의 측좌핵 및 위축.또한 측좌핵은 전전두엽 피질을 포함한 여러 뇌 영역에서 흥분성 입력을 받습니다.

따라서 Aβ 올리고머는 인지와 관련된 뇌 영역에서 볼 수 있는 것과 유사한 흥분성 시냅스의 손실을 유발하여 잠재적으로 무관심의 증상을 유발할 수 있습니다.

비정상적인 글루타메이트 수용체 발현

연구원들은 Aβ 올리고머를 마우스의 측좌핵에 주입했습니다.그들은 Aβ 올리고머가 생쥐가 보상을 얻고 불쾌한 경험에 맞서는 동기를 감소시킨다는 것을 발견했습니다.

또한, Aβ 올리고머를 주사한 동물의 동기 감소는 칼슘 투과성 AMPA(CP-AMPA) 수용체라고 하는 글루타메이트 수용체 하위 유형의 수준 증가를 동반했습니다.

성인 뇌에서 발현되는 전형적인 AMPA 수용체는 칼슘이 뉴런으로 유입되는 것을 허용하지 않습니다.대조적으로, 비정형 CP-AMPA 수용체는 칼슘 이온의 진입을 허용하고 발달 중 또는 성인 뇌의 신경 퇴행성 상태에서만 발현됩니다.

연구자들은 CP-AMPA 수용체를 차단하는 것이 Aβ 올리고머를 주사한 쥐의 동기 감소를 역전시키는 것을 발견했습니다.

뇌 조각 연구를 사용한 후속 실험에서 연구자들은 Aβ 올리고머로 인한 CP-AMPA 수용체의 증가가 측좌핵의 글루타메이트성 시냅스의 퇴화를 초래한다는 것을 발견했습니다.

요약하면, 이러한 결과는 Aβ 올리고머가 측좌핵에서 CP-AMAP 수용체의 비정상적 발현을 유도하여 시냅스 손실 및 동기 감소를 초래함을 시사한다.

새로운 치료 가능성

최근까지 과학자들은 글루타메이트 수용체의 또 다른 주요 유형인 NMDA 수용체가 알츠하이머병에서 시냅스 손실에 책임이 있다고 생각했습니다.

그러나 NMDA 수용체를 차단하는 약물은 수용할 수 없는 부작용을 일으키거나 알츠하이머병 증상을 줄이는 데 제한적인 성공을 거두었습니다.이것은 NMDA 수용체가 시냅스 손실의 주요 원인이 아닐 수 있음을 시사합니다.

현재의 연구는 CP-AMPA 수용체를 차단하는 것이 측좌핵의 시냅스 손실과 동기 부여 행동의 결핍을 되돌릴 수 있음을 보여줍니다.

NMDA 수용체와 달리 CP-AMPA 수용체는 건강한 성인의 뇌에서 발현되지 않으므로 AD 증상을 감소시키는 유망한 치료 표적을 제공할 수 있습니다.

이 연구의 주저자인 Dr.인디애나 대학교의 마야오잉(Yao-Ying Ma) 조교수는 메디컬 뉴스 투데이(Medical News Today)에 “광범위한 알츠하이머병 관련 증상 중에서 인지 기능의 진행 장애가 광범위하게 조사됐다”고 말했다.

"그러나 사용 가능한 약물에 의한 알츠하이머병 환자의 제한된 증상 완화는 알츠하이머병의 신경 기질, 특히 알츠하이머병 관련 신경 정신병 증상에 대한 이해가 부족함을 보여줍니다."라고 그는 말했습니다.

"[이러한 발견]은 AD 환자, 특히 해로운 신경정신병 증상을 앓고 있는 환자의 삶의 질을 개선하기 위한 잠재적인 새로운 생물학적 표적을 제공합니다."

— 박사마야오잉

박사Harvard Medical School의 신경학 교수인 Denis Selkoe는 이러한 결과가 AD에서 시냅스 기능 장애를 일으키는 데 플라크 대신 Aβ 올리고머의 역할을 추가로 뒷받침한다고 언급했습니다.

박사Selkoe는 MNT에 다음과 같이 말했습니다.

“이 연구는 Aß 올리고머가 이 영역에서 특정 방식으로 시냅스 생화학을 변경하고 이를 수정하는 것이 유익하다는 것을 보여줍니다. 이것은 Aß 올리고머의 부정적인 영향을 매개하는 시냅스, 뇌 영역 및 특정 분자 메커니즘에 관계없이 인체에 무해한 펩타이드(Aß)의 시냅스 독성 어셈블리의 수준을 낮추는 것이 중요하다는 또 다른 증거입니다. 그것의 단량체 형태."

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