Mengapa lebih banyak wanita rentan terhadap Alzheimer? Petunjuk baru muncul

Bagikan di Pinterest

• Inaktivasi kromosom X terjadi pada satu kromosom X di semua sel wanita manusia, tetapi beberapa gen lolos dari inaktivasi ini dan tetap diekspresikan.
• Apakah salah satu dari gen ini mempengaruhi kemungkinan mengembangkan tau kusut, yang ada di otak orang dengan penyakit Alzheimer, adalah fokus dari studi baru oleh para peneliti di Case Western Reserve University di Cleveland.
• Para ilmuwan telah mengusulkan mekanisme mendasar yang potensial di balik mengapa wanita lebih mungkin mengembangkan penyakit Alzheimer daripada pria.

Wanita hampir dua kali lebih mungkin dibandingkan pria untuk mengembangkan penyakit Alzheimer, menurut penelitian tersebutPusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC), tetapi ada sedikit pemahaman tentang mengapa hal ini terjadi.

Kondisi ini adalah bentuk paling umum dari demensia, dan itu mempengaruhi5,8 jutaTidak ada orang Amerika pada tahun 2020.Seiring bertambahnya usia populasi, insiden ini akan meningkat, dan diperkirakan akan mempengaruhi 14 juta orang pada tahun 2060 di Amerika Serikat saja.

Ini berarti menemukan alasan di balik mengapa dan bagaimana Alzheimer berkembang semakin penting sehingga peneliti dapat menetapkan target obat baru dan dokter dapat melakukan intervensi dini.

Para peneliti telah mengidentifikasi beberapa varian genetik yang terkait denganditingkatkanataumenurunrisiko penyakit Alzheimer, termasuk beberapa yanghanya ada pada wanita.

Ada upaya lain untuk memahami alasan di balik mengapa Alzheimer, tetapi bukan bentuk demensia lainnya, lebih umum pada wanita, dan hipotesis seputar efek menopause, harapan hidup yang lebih lama, dan sistem kekebalan telah diajukan.

Membungkam kromosom X

Semua wanita manusia memiliki sepasang kromosom X.Pada awal perkembangan embrio, salah satu kromosom X akan dinonaktifkan, dan semua sel dalam tubuh wanita hanya memiliki satu kromosom X yang aktif secara transkripsi.

Ini membantu mencegah ekspresi berlebih dari gen yang ada pada kedua kromosom X.Ada beberapa gen yang lolos dari inaktivasi kromosom X ini, dan alasan serta dampaknya tidak sepenuhnya dipahami, seperti yang telah diuraikan dalam tinjauan baru-baru ini.

Sekarang, sebuah studi baru-baru ini oleh para peneliti di Case Western Reserve University, Cleveland, telah mengusulkan bahwa salah satu gen yang lolos dari inaktivasi kromosom X dapat berkontribusi pada peningkatan risiko pengembangan Alzheimer pada wanita.Itu muncul diSel.

Mempelajari akumulasi protein tau

Orang dengan penyakit Alzheimer memiliki protein kusut yang dikenal sebagai tau di dalam dan sekitar sel saraf di otak mereka yang mengganggu sinyal sel.

Kesalahan lipatan yang mengarah pada agregasi protein ini tidak hanya ada pada Alzheimer tetapi juga pada beberapa kondisi neurodegeneratif lainnya.Tau terbentuk di neuron yang sehat tetapi dibersihkan oleh aksi enzim yang disebut kinase, yang menghentikan pembentukannya secara normal.

Para peneliti percaya bahwa mekanisme yang mengganggu proses ini dapat menyebabkan perkembangan akumulasi tau dan plak amiloid yang merupakan karakteristik penyakit Alzheimer.

Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa wanita memiliki simpanan tau yang lebih besar di otak mereka sebelum mereka mengembangkan gejala Alzheimer, dan beberapa ahli berpikir ini bisa menjadi peristiwa mendasar untuk penyakit tersebut.

Peneliti mengusulkan agarpeptidase spesifik ubiquitin 11(USP11) protein, gen yang diekspresikan pada kromosom X dan menghindari inaktivasi kromosom X, menghilangkan molekul dari protein tau yang membuatnya lebih cenderung kusut.Hal ini menyebabkan akumulasi tau.

Untuk menguji hipotesis ini, mereka pertama kali menggunakan sel HeLa — dinamai demikianKekurangan Henrietta, wanita dari mana kumpulan sel awal berasal — yang telah mereka singkirkan dari protein USP11 dan USP13.Dengan melakukan itu, mereka mengamati ada tingkat protein tau yang lebih rendah di dalamnya.

Eksperimen lain termasuk melihat jaringan otak dari pasien yang meninggal dengan penyakit Alzheimer, serta jaringan otak dari pasien yang tidak menderita demensia untuk menentukan apakah produksi USP11 dideregulasi pada manusia dengan Alzheimer.

Mereka menemukan bahwa jumlah protein USP11 9,5 kali lipat lebih tinggi pada jaringan otak pasien penyakit Alzheimer daripada pada orang yang tidak menderita demensia.

Akhirnya, para peneliti menciptakan tikus dengan gen yang mengkode USP11 tersingkir dari genom mereka dan menemukan bahwa tikus betina ini memiliki jumlah tau yang lebih rendah di otak.

Apa artinya ini?

Pengamatan ini “sangat menarik bagi lapangan,” kata Prof.Julie Williams, direktur Dementia Research Institute di Cardiff University di Inggris, yang karyanya berfokus pada penemuan lokus gen dan varian yang membuat seseorang lebih mungkin mengembangkan penyakit Alzheimer.

Dia mengatakan kepada Medical News Today dalam sebuah wawancara:

“Saya tidak akan mengatakan itu menyebabkan perbedaan jenis kelamin, tetapi mungkin berkontribusi, tetapi ada sedikit pekerjaan yang perlu dilakukan untuk benar-benar mempertahankannya. Tapi ini adalah penemuan yang sangat menarik dan baru.”

Dia juga menunjukkan bahwa banyak studi asosiasi genom sebelumnya yang dilakukan untuk menentukan varian genetik mana yang dapat meningkatkan risiko pengembangan Alzheimer tidak melihat gen USP11, dan "itu adalah pekerjaan yang perlu dilakukan."

Para peneliti telah mengusulkan bahwa peningkatan risiko penyakit Alzheimer tidak hanya berasal dari deregulasi pembersihan protein tau sebagai akibat dari tingkat protein USP11 yang lebih tinggi pada wanita, tetapi juga karena protein USP11 mengatur aktivitas reseptor estrogen yang diinduksi estrogen.

Diperlukan lebih banyak penelitian pada manusia

Kurangnya replikasi hasil pada manusia adalah keterbatasan makalah yang penulis catat.

Prof.Bart De Strooper, direktur Institut Penelitian Demensia Inggris di University College London, mengatakan kepada MNT bahwa “harus diperhatikan bahwa bukti sebagian besar dikumpulkan dalam pengaturan praklinis, dalam model penyakit seperti kultur sel dan model tikus, tetapi eksperimennya bagus dan memang mendukung kesimpulan keseluruhan makalah ini.”

"Saya setuju dengan kesimpulan makalah ini," komentarnya, "dan saya akan mengatakan bahwa pekerjaan ini layak ditindaklanjuti lebih lanjut oleh pengembang obat untuk melihat apakah peptidase spesifik ubiquitin terkait-X dapat ditargetkan dalam konteks Alzheimer dan penyakit frontotemporal.”