Sitemap
Bagikan di Pinterest
Para peneliti sedang mengeksplorasi hubungan antara hilangnya motivasi dan penyakit Alzheimer.Jonathan Knowles/Getty Images
  • Individu dengan penyakit Alzheimer (AD) juga menunjukkan gejala neuropsikiatri seperti apatis, selain defisit fungsi kognitif.
  • Sebuah studi baru-baru ini pada tikus telah menemukan mekanisme yang dapat menjelaskan gejala apatis pada AD.
  • Temuan ini dapat menginformasikan pengembangan perawatan untuk gejala neuropsikiatri yang terkait dengan AD.

Sebuah studi baru pada tikus menunjukkan bahwa gejala apatis yang diamati pada AD dapat disebabkan oleh ekspresi abnormal dari reseptor untuk neurotransmitter glutamat di wilayah otak yang terkait dengan motivasi.

Khususnya, defisit dalam perilaku termotivasi dapat dibalik dengan menggunakan penghambat reseptor, menunjukkan bahwa reseptor ini dapat ditargetkan untuk mengobati gejala neuropsikiatri yang disebutkan di atas.

Temuan baru ini dipublikasikan di jurnalPsikiatri Molekuler

Hilangnya sinapsis

Defisit dalam fungsi kognitif, termasuk memori, pembelajaran, dan fungsi eksekutif, adalah ciri khas AD.Defisit kognitif ini diduga terkait dengan akumulasi protein amiloid-β (Aβ) dalam bentuk plak di otak.

Plak Aβ terdiri dari rantai subunit protein berulang yang disebut monomer Aβ.Monomer Aβ ini berkumpul untuk membentuk rantai pendek yang disebut oligomer, yang kemudian berkumpul bersama untuk membentuk fibril dan akhirnya menjadi plak yang tidak larut.

Para ilmuwan sebelumnya menganggap plak Aβ sebagai faktor penyebab yang mendasari perkembangan DA.Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwaoligomer Aβ larutlebih beracun dan dapat menjadi penyebab utama kerusakan sel-sel otak atau neuron.

Penurunan fungsi kognitif pada AD dikaitkan dengan hilangnya sinapsis, yaitu titik kontak antar neuron tempat terjadinya transmisi informasi dari satu neuron ke neuron lainnya.

Penelitian telah menunjukkan bahwa oligomer Aβ dapat menyebabkan disfungsi sinapsis yang melibatkan glutamat, neurotransmitter rangsang utama di otak.

Para ilmuwan berpikir bahwa oligomer Aβ bertanggung jawab atas eksitasi berlebihan sinapsis glutamatergik, yang menyebabkan masuknya ion kalsium secara berlebihan ke dalam neuron dan selanjutnya hilangnya sinapsis.Namun, mekanisme yang tepat di balik hilangnya sinaps glutamatergik masih belum jelas.

Gejala neuropsikiatri pada AD

Selain penurunan fungsi kognitif, individu dengan AD juga menunjukkan gejala depresi, kecemasan, dan apatis atau kurang motivasi.Inigejala neuropsikiatrimuncul sebelum tanda-tanda defisit kognitif menjadi jelas dan memburuk saat penyakit berkembang.

Namun, mekanisme neurobiologis yang mendasari gejala neuropsikiatri ini tidak begitu jelas.Untuk lebih memahami mekanisme di balik sikap apatis terkait AD, penulis penelitian berfokus pada nukleus accumbens, yang merupakan wilayah otak yang terlibat dalam motivasi.

Studi sebelumnya telah menunjukkan akumulasiAβ plakatdi nukleus accumbens dan atrofinya pada individu dengan AD.Selain itu, nukleus accumbens menerima masukan rangsang dari berbagai daerah otak, termasuk korteks prefrontal.

Dengan demikian, oligomer Aβ berpotensi menyebabkan gejala apatis dengan menyebabkan hilangnya sinapsis rangsang, mirip dengan yang terlihat di daerah otak yang terlibat dalam kognisi.

Ekspresi reseptor glutamat abnormal

Para peneliti menyuntikkan oligomer Aβ ke dalam nucleus accumbens tikus.Mereka menemukan bahwa oligomer Aβ mengurangi motivasi tikus untuk mendapatkan hadiah dan untuk melawan pengalaman yang tidak menyenangkan.

Selain itu, penurunan motivasi pada hewan yang disuntik dengan oligomer Aβ disertai dengan peningkatan kadar subtipe reseptor glutamat yang disebut reseptor kalsium-permeabel AMPA (CP-AMPA).

Reseptor AMPA khas yang diekspresikan di otak orang dewasa tidak memungkinkan masuknya kalsium ke dalam neuron.Sebaliknya, reseptor CP-AMPA atipikal memungkinkan masuknya ion kalsium dan diekspresikan hanya selama perkembangan atau dalam kondisi neurodegeneratif di otak orang dewasa.

Para peneliti menemukan bahwa memblokir reseptor CP-AMPA membalikkan penurunan motivasi pada tikus yang disuntik dengan oligomer Aβ.

Dalam percobaan selanjutnya menggunakan mempelajari irisan otak, para peneliti menemukan bahwa peningkatan reseptor CP-AMPA yang disebabkan oleh oligomer Aβ mengakibatkan degenerasi sinapsis glutamatergik di nukleus accumbens.

Singkatnya, hasil ini menunjukkan bahwa oligomer Aβ menginduksi ekspresi abnormal reseptor CP-AMAP di nukleus accumbens, yang mengakibatkan hilangnya sinapsis dan penurunan motivasi.

Potensi pengobatan baru

Sampai baru-baru ini, para ilmuwan berpikir bahwa reseptor NMDA, jenis utama reseptor glutamat lainnya, bertanggung jawab atas hilangnya sinapsis pada AD.

Namun, obat yang memblokir reseptor NMDA menghasilkan efek samping yang tidak dapat diterima atau memiliki keberhasilan yang terbatas dalam mengurangi gejala AD.Ini menunjukkan bahwa reseptor NMDA mungkin bukan penyebab utama hilangnya sinaptik.

Penelitian ini menunjukkan bahwa memblokir reseptor CP-AMPA dapat membalikkan hilangnya sinapsis di nukleus accumbens dan defisit dalam perilaku motivasi.

Berbeda dengan reseptor NMDA, reseptor CP-AMPA tidak diekspresikan dalam otak orang dewasa yang sehat dan dengan demikian dapat memberikan target terapi yang menjanjikan untuk mengurangi gejala AD.

Penulis utama studi tersebut, Dr.Yao-Ying Ma, asisten profesor farmakologi dan toksikologi di Universitas Indiana, mengatakan kepada Medical News Today, "Di antara spektrum luas gejala terkait AD, disfungsi kognisi progresif telah diselidiki secara ekstensif."

“Namun, pengurangan gejala yang terbatas pada pasien AD dengan obat yang tersedia menunjukkan kurangnya pemahaman tentang substrat saraf AD, terutama gejala neuropsikiatri terkait AD,” katanya.

“[Temuan ini] memberikan target biologis baru yang potensial untuk meningkatkan kualitas hidup pasien AD, terutama mereka yang juga menderita gejala neuropsikiatri yang merugikan.”

- dr.Yao-Ying Ma

dr.Denis Selkoe, seorang profesor neurologi di Harvard Medical School, mencatat bahwa hasil ini lebih lanjut mendukung peran oligomer Aβ, bukan plak, dalam menyebabkan disfungsi sinaptik pada AD.

dr.Selkoe mengatakan kepada MNT:

“Studi ini menunjukkan bahwa oligomer Aß mengubah biokimia sinaptik dengan cara tertentu di wilayah ini, dan mengoreksi ini bermanfaat. Ini adalah bukti lain bahwa terlepas dari sinapsis mana, wilayah otak mana, dan mekanisme molekuler spesifik mana yang memediasi efek negatif oligomer Aß, penting untuk menurunkan tingkat rakitan sinaptotoksik dari peptida (Aß) yang tidak berbahaya di bentuk monomernya.”

Semua Kategori: Blog