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En un estudio con ratones, los investigadores investigaron el potencial de tratar el Alzheimer mediante la eliminación de proteínas tóxicas de la sangre.Crédito de la imagen: Rolf Vennenbernd/Picture Alliance a través de Getty Images.
  • La agregación de la proteína beta-amiloide en depósitos insolubles en el cerebro es un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer.
  • Un estudio reciente muestra que reemplazar la sangre en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer con sangre de ratones sanos de tipo salvaje podría ralentizar la formación de depósitos de beta-amiloide.
  • Este tratamiento de intercambio de sangre también mejoró la memoria espacial en el modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer.
  • El estudio podría facilitar el desarrollo de nuevos tratamientos para la enfermedad de Alzheimer que se dirijan a las proteínas u otros factores en la sangre.

Un nuevo estudio publicado enPsiquiatría Moleculardemostraron que reemplazar la sangre de un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer (AD) por la sangre de un ratón de tipo salvaje redujo los niveles de marcadores cerebrales de AD y mejoró la memoria espacial en el modelo de ratón.

Aunque los mecanismos subyacentes a estos hallazgos siguen sin estar claros, los resultados sugieren que la manipulación de ciertos componentes en la sangre podría ayudar a tratar la EA.

Dirigirse a los componentes de la sangre para el tratamiento de la EA puede ayudar a sortear los desafíos asociados con el desarrollo de medicamentos que pueden cruzar la barrera hematoencefálica.

Beta-amiloide en la sangre

AD es la forma más común dedemencia, contabilizando60-80%de todos los casos de demencia.Más de 6 millones de personas en los Estados Unidos actualmente tienen AD y las proyecciones indican que este número puede llegar a 13 millones para 2050.Por lo tanto, existe una necesidad urgente de tratamientos efectivos para esta condición.

Una característica central de la EA es la acumulación anormal de la proteína beta-amiloide en depósitos, conocidos como placas, en el cerebro.

Las unidades individuales, o monómeros, de la proteína beta-amiloide tienden a agregarse para formar cadenas cortas llamadas oligómeros.Estos oligómeros solubles se agregan para formar fibrillas, que luego forman placas insolubles.Los expertos consideran que estos agregados de beta-amiloide son los responsables del daño a las células cerebrales en la EA.

Los monómeros beta-amiloide se producen en el cerebro y también en otros órganos.Los monómeros y oligómeros beta-amiloides pueden atravesar la barrera hematoencefálica, pasando del cerebro a la sangre y de la sangre al cerebro.La proteína beta-amiloide se descompone enórganos periféricos, incluidos los riñones y el hígado, lo que explica su presencia en la sangre.

Es más,investigarsugiere que existe una estrecha asociación entre los niveles de beta-amiloide en el cerebro y el torrente sanguíneo.

en unestudiarllevado a cabo utilizando un modelo de ratón AD modificado genéticamente, o transgénico, que recibió sangre de ratones transgénicos más viejos con depósitos de beta-amiloide aceleró la formación de depósitos de beta-amiloide en animales transgénicos más jóvenes.

Por el contrario, aislar la proteína beta-amiloide en la sangre usando anticuerpos que no pueden cruzar la barrera hematoencefálica puedereducirlos niveles de depósitos de beta-amiloide en el cerebro.

De manera similar, conectar quirúrgicamente la circulación sanguínea de un ratón de tipo salvaje con la de un modelo de ratón transgénico con AD puedereducirlos niveles de depósitos de beta-amiloide en el cerebro del roedor.

Estos datos sugieren que los niveles de proteína beta-amiloide en la sangre podrían afectar los niveles de depósitos de beta-amiloide en el cerebro.Por lo tanto, los tratamientos que reducen los niveles de beta-amiloide en la circulación sanguínea podrían usarse para ralentizar la progresión de la EA.

En el presente estudio, los investigadores examinaron si el reemplazo parcial de la sangre de un modelo de ratón transgénico de AD con la sangre de ratones de tipo salvaje podría reducir los niveles de beta-amiloide en el cerebro del modelo de ratón.

Efectos profilácticos

Durante el tratamiento de intercambio de sangre, los investigadores extrajeron del 40 al 60 % de la sangre de los ratones transgénicos y la reemplazaron con sangre de ratones sanos de tipo salvaje.

Comenzaron este tratamiento de intercambio de sangre cuando los ratones transgénicos tenían 3 meses de edad, lo que significa que eran adultos maduros, y antes del inicio de la formación de placas de beta-amiloide.

Este procedimiento de intercambio de sangre se realizó una vez al mes durante los siguientes 10 meses hasta que los ratones tenían 13 meses de edad o mediana edad.

A diferencia de los ratones transgénicos no tratados que mostraron placas de beta-amiloide a los 13, los ratones transgénicos que recibieron el tratamiento de intercambio de sangre mostraron menos placas y una menor carga de placa, que es una medida del área del cerebro cubierta por placas.

Los investigadores también evaluaron el impacto de las transfusiones de sangre de ratones de tipo salvaje en la memoria de los modelos de ratones transgénicos con AD a los 12,5 meses de edad.

Los ratones transgénicos del grupo de intercambio de sangre se desempeñaron mejor en las pruebas de memoria espacial a corto y largo plazo que los ratones transgénicos no tratados.Además, el rendimiento de los ratones en el grupo de intercambio de sangre fue similar al de los ratones de tipo salvaje.

En un experimento similar, los investigadores continuaron con el procedimiento de intercambio de sangre mensual hasta los 17 meses de edad.Utilizaron los datos de los ratones sacrificados a los 13 y 17 meses de edad para evaluar la tasa de crecimiento de la placa durante este período.

Los investigadores descubrieron que el tratamiento de intercambio de sangre ralentizaba la tasa de crecimiento de la placa.

Impacto en ratones con placas preexistentes

En la primera serie de experimentos, los investigadores iniciaron el procedimiento de intercambio de sangre en ratones de 3 meses de edad antes del desarrollo de placas de beta-amiloide.

Para examinar el potencial de este procedimiento para el tratamiento de la EA, los investigadores comenzaron el tratamiento de intercambio de sangre mensual a los 13 meses, cuando los ratones transgénicos tienden a mostrar depósitos de beta-amiloide en el cerebro y déficits de memoria.

Los investigadores encontraron que los ratones transgénicos que recibieron tratamiento de intercambio de sangre mostraron menos placas de beta-amiloide y una menor carga de placa a los 17 meses de edad que los ratones transgénicos no tratados de la misma edad.

Además, la carga de placa en los ratones transgénicos de 17 meses que recibieron el tratamiento de intercambio de sangre fue similar a la de los ratones transgénicos no tratados a los 13 meses.Estos resultados sugieren que el tratamiento de intercambio de sangre evitó una mayor acumulación de placas de beta-amiloide.

En particular, el rendimiento de los ratones transgénicos en el grupo de tratamiento de intercambio de sangre en las pruebas de memoria espacial fue similar al de los ratones de tipo salvaje de la misma edad y mejor que el de los ratones transgénicos no tratados de la misma edad.

Estos experimentos muestran que el intercambio de sangre podría servir como un tratamiento modificador de la enfermedad, que retrasa o detiene la progresión de la EA.

Potencial terapéutico en humanos.

Los investigadores encontraron que los niveles de beta-amiloide en la sangre de los ratones transgénicos aumentaron poco después de la transfusión de sangre de los ratones de tipo salvaje.

Por lo tanto, es posible que la reducción de los niveles de beta-amiloide en sangre tras la introducción de sangre de ratones de tipo salvaje podría mejorar la transferencia de beta-amiloide desde el cerebro al torrente sanguíneo.Este podría ser un mecanismo para la disminución de los niveles de beta-amiloide en el cerebro debido al procedimiento de intercambio de sangre.

Sin embargo, los investigadores no eliminaron directamente la beta-amiloide de la sangre del modelo de ratón transgénico con AD y otras proteínas o factores en la sangre también podrían explicar estos resultados.

Por lo tanto, se necesita más investigación para caracterizar los componentes de la sangre e identificar los mecanismos que subyacen al impacto del tratamiento de intercambio sanguíneo en la memoria y las placas de beta-amiloide.

La caracterización de los componentes sanguíneos que subyacen a estos efectos del tratamiento de intercambio sanguíneo podría facilitar el desarrollo de tratamientos para pacientes con EA.

El autor principal del estudio, el Dr.Claudio Soto, profesor de neurología de la Escuela de Medicina McGovern de UTHealth Houston, dijo a Medical News Today que los procedimientos como la plasmaféresis ydiálisis de sangrepodría adaptarse para eliminar la proteína beta-amiloide de la sangre u otros componentes de la sangre y tratar a las personas con AD.

Dr.Soto señaló que “los estudios en modelos de ratón son necesarios como primer paso para analizar la eficacia de una estrategia terapéutica. Por supuesto", agregó, "los ratones no son humanos, por lo que tendríamos que demostrar que nuestro enfoque funciona en la 'vida real' con 'pacientes reales'".

“El intercambio de sangre completa, como hicimos en este estudio, no es factible en humanos [como tal], pero actualmente hay dos tecnologías en la práctica médica común que pueden funcionar: la plasmaféresis y la diálisis sanguínea. Actualmente estamos adaptando estas técnicas para estudios en ratones y, si obtenemos resultados positivos, el siguiente paso será iniciar algunos ensayos clínicos en humanos afectados por EA”.

- Dr.Claudio Soto

También hablamos con la Dra.erik s.Musiek, profesor de neurología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St.Louis, que no participó en este estudio.

Al comentar sobre el estudio, el Dr.Musiek señaló: "Los autores se centran en la idea de que hay una reserva de beta-amiloide en la periferia que está en equilibrio con la del cerebro, y que agregar sangre con una cantidad mínima de beta-amiloide crea un sumidero por el cual la beta-amiloide se transfiere del cerebro a la sangre, limitando la formación de placa. Esta hipótesis del sumidero periférico ha existido durante mucho tiempo y se ha demostrado en ratones después de [la] administración de anticuerpos Abeta".

“Sin embargo, es probable que haya muchos otros posibles mecanismos en juego aquí”, advirtió.Además, según el Dr. Musiek, “[e]l hecho de que los donantes de sangre sean jóvenes, mientras que los ratones modelo AD que reciben la sangre envejecen bastante (13 meses), sugiere que puede haber factores en la sangre joven que limitan directamente la beta -patología amiloide y promover la cognición.”

“También es posible que la sangre fresca y joven altere la respuesta inmune en el cerebro de los receptores, facilitando el metabolismo de la beta-amiloide”Dr.Musiek planteó la hipótesis. "Finalmente, no está claro si el intercambio de sangre en ratones que ya tienen [una] carga significativa de placa puede mejorar [la] eliminación de placas, en lugar de [prevenir] su acumulación inicial".

“Esto es muy importante, ya que generalmente identificamos a las personas con EA preclínica en base al hecho de que ya tienen placas, y las terapias de prevención primaria para evitar esa acumulación gradual de placa son muy difíciles de implementar en humanos. Sin embargo, este estudio ciertamente revela un fenómeno muy interesante y debería inspirar futuras investigaciones”, dijo el Dr.música

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