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Los investigadores están explorando la conexión entre la pérdida de motivación y la enfermedad de Alzheimer.Imágenes de Jonathan Knowles/Getty
  • Las personas con enfermedad de Alzheimer (EA) también presentan síntomas neuropsiquiátricos como apatía, además de déficits en la función cognitiva.
  • Un estudio reciente en ratones ha descubierto un mecanismo que podría explicar los síntomas de apatía en la EA.
  • Estos hallazgos podrían informar el desarrollo de tratamientos para los síntomas neuropsiquiátricos asociados con la EA.

Un nuevo estudio en ratones sugiere que los síntomas de apatía observados en la EA podrían estar causados ​​por la expresión anormal de un receptor del neurotransmisor glutamato en una región del cerebro asociada con la motivación.

En particular, los déficits en los comportamientos motivados podrían revertirse mediante el uso de un bloqueador para el receptor, lo que sugiere que este receptor podría ser el objetivo para tratar los síntomas neuropsiquiátricos antes mencionados.

Los nuevos hallazgos se publican en la revistaPsiquiatría Molecular

Pérdida de sinapsis

Los déficits en la función cognitiva, incluida la memoria, el aprendizaje y la función ejecutiva, son características de la EA.Se cree que estos déficits cognitivos están asociados con la acumulación de la proteína amiloide-β (Aβ) en forma de placas en el cerebro.

Las placas de Aβ están formadas por cadenas de subunidades proteicas repetitivas denominadas monómeros de Aβ.Estos monómeros Aβ se agregan para formar cadenas cortas denominadas oligómeros, que posteriormente se ensamblan para formar fibrillas y eventualmente placas insolubles.

Anteriormente, los científicos consideraban que las placas de Aβ eran el factor causal subyacente al desarrollo de la EA.Sin embargo, estudios recientes sugieren que laoligómeros de Aβ solublesson más tóxicos y podrían ser los principales responsables de causar daño a las células cerebrales o las neuronas.

La disminución de la función cognitiva en la EA se asocia con la pérdida de sinapsis, que son puntos de contacto entre neuronas donde se produce la transmisión de información de una neurona a otra.

Los estudios han demostrado que los oligómeros de Aβ pueden provocar la disfunción de las sinapsis relacionadas con el glutamato, el principal neurotransmisor excitatorio del cerebro.

Los científicos creen que los oligómeros de Aβ son responsables de la sobreexcitación de las sinapsis glutamatérgicas, lo que conduce a la entrada excesiva de iones de calcio en las neuronas y, posteriormente, a la pérdida de sinapsis.Sin embargo, el mecanismo preciso detrás de la pérdida de sinapsis glutamatérgica sigue sin estar claro.

Síntomas neuropsiquiátricos en la EA

Además de la disminución de la función cognitiva, las personas con EA también muestran síntomas de depresión, ansiedad y apatía o falta de motivación.Estossíntomas neuropsiquiátricosaparecen antes de que se manifiesten los signos de los déficits cognitivos y empeoran a medida que avanza la enfermedad.

Sin embargo, los mecanismos neurobiológicos que subyacen a estos síntomas neuropsiquiátricos no están muy claros.Para comprender mejor los mecanismos detrás de la apatía asociada con la EA, los autores del estudio se centraron en el núcleo accumbens, que es una región del cerebro involucrada en la motivación.

Estudios previos han mostrado una acumulación deplacas Aβen el núcleo accumbens y su atrofia en individuos con EA.Además, el núcleo accumbens recibe información excitatoria de múltiples regiones del cerebro, incluida la corteza prefrontal.

Por lo tanto, los oligómeros de Aβ podrían conducir potencialmente a síntomas de apatía al causar una pérdida de sinapsis excitatorias, similar a la que se observa en las regiones del cerebro involucradas en la cognición.

Expresión anormal del receptor de glutamato

Los investigadores inyectaron oligómeros de Aβ en el núcleo accumbens de ratones.Descubrieron que los oligómeros de Aβ reducían la motivación de los ratones para ganar recompensas y contrarrestar experiencias desagradables.

Además, la reducción de la motivación en los animales inyectados con oligómeros de Aβ se acompañó de un aumento de los niveles de un subtipo de receptor de glutamato llamado receptor AMPA permeable al calcio (CP-AMPA).

Los típicos receptores AMPA expresados ​​en el cerebro adulto no permiten la entrada de calcio en las neuronas.Por el contrario, los receptores atípicos de CP-AMPA permiten la entrada de iones de calcio y se expresan solo durante el desarrollo o en condiciones neurodegenerativas en el cerebro adulto.

Los investigadores encontraron que el bloqueo del receptor CP-AMPA revirtió la disminución de la motivación en ratones inyectados con oligómeros Aβ.

En experimentos posteriores utilizando el estudio de cortes de cerebro, los investigadores encontraron que el aumento en los receptores CP-AMPA causado por los oligómeros Aβ resultó en la degeneración de las sinapsis glutamatérgicas en el núcleo accumbens.

En resumen, estos resultados sugieren que los oligómeros de Aβ indujeron la expresión anormal de los receptores CP-AMAP en el núcleo accumbens, lo que resultó en la pérdida de sinapsis y una reducción de la motivación.

Nuevo potencial de tratamiento

Hasta hace poco, los científicos pensaban que el receptor NMDA, otro tipo importante de receptor de glutamato, era el responsable de la pérdida de sinapsis en la EA.

Sin embargo, los medicamentos que bloquean el receptor NMDA producen efectos secundarios inaceptables o han tenido un éxito limitado en la reducción de los síntomas de la EA.Esto sugiere que el receptor NMDA puede no ser la causa principal de la pérdida sináptica.

El presente estudio muestra que el bloqueo del receptor CP-AMPA podría revertir la pérdida de sinapsis en el núcleo accumbens y los déficits en las conductas motivacionales.

A diferencia del receptor NMDA, el receptor CP-AMPA no se expresa en el cerebro de adultos sanos y, por lo tanto, podría proporcionar un objetivo terapéutico prometedor para reducir los síntomas de la EA.

El autor principal del estudio, el Dr.Yao-Ying Ma, profesor asistente de farmacología y toxicología en la Universidad de Indiana, dijo a Medical News Today: "Entre un amplio espectro de síntomas asociados con la EA, la disfunción progresiva de la cognición se ha investigado ampliamente".

“Sin embargo, el alivio sintomático limitado en pacientes con EA por los medicamentos disponibles demuestra una falta de comprensión de los sustratos neuronales de la EA, especialmente los síntomas neuropsiquiátricos asociados con la EA”, dijo.

"[Estos hallazgos] proporcionan un nuevo objetivo biológico potencial para mejorar la calidad de vida de los pacientes con EA, en particular aquellos que también sufren síntomas neuropsiquiátricos perjudiciales".

- Dr.Yao Ying Ma

Dr.Denis Selkoe, profesor de neurología en la Escuela de Medicina de Harvard, señaló que estos resultados respaldan aún más el papel de los oligómeros de Aβ, en lugar de las placas, en la causa de la disfunción sináptica en la EA.

Dr.Selkoe le dijo a MNT:

“Este estudio muestra que los oligómeros Aß alteran la bioquímica sináptica de cierta manera en esta región, y corregir esto es beneficioso. Esta es otra prueba de que, independientemente de qué sinapsis, qué regiones del cerebro y qué mecanismos moleculares específicos medien los efectos negativos de los oligómeros Aß, es importante reducir los niveles de estos conjuntos sinaptotóxicos de un péptido (Aß) que es inofensivo en su forma monomérica.”

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