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Forscher erforschen den Zusammenhang zwischen Motivationsverlust und Alzheimer.Jonathan Knowles/Getty Images
  • Personen mit Alzheimer-Krankheit (AD) zeigen zusätzlich zu Defiziten in der kognitiven Funktion auch neuropsychiatrische Symptome wie Apathie.
  • Eine aktuelle Studie an Mäusen hat einen Mechanismus aufgedeckt, der die Symptome der Apathie bei AD erklären könnte.
  • Diese Ergebnisse könnten die Entwicklung von Behandlungen für neuropsychiatrische Symptome im Zusammenhang mit AD beeinflussen.

Eine neue Studie an Mäusen legt nahe, dass die bei Alzheimer beobachteten Apathiesymptome durch die abnormale Expression eines Rezeptors für den Neurotransmitter Glutamat in einer mit Motivation verbundenen Gehirnregion verursacht werden könnten.

Insbesondere könnten die Defizite im motivierten Verhalten durch die Verwendung eines Blockers für den Rezeptor rückgängig gemacht werden, was darauf hindeutet, dass dieser Rezeptor gezielt zur Behandlung der oben genannten neuropsychiatrischen Symptome eingesetzt werden könnte.

Die neuen Erkenntnisse werden in der Zeitschrift veröffentlichtMolekulare Psychiatrie

Verlust von Synapsen

Defizite in der kognitiven Funktion, einschließlich Gedächtnis, Lernen und Exekutivfunktion, sind Kennzeichen von AD.Es wird angenommen, dass diese kognitiven Defizite mit der Akkumulation des Proteins Amyloid-β (Aβ) in Form von Plaques im Gehirn zusammenhängen.

Die Aβ-Plaques bestehen aus Ketten sich wiederholender Proteinuntereinheiten, die als Aβ-Monomere bezeichnet werden.Diese Aβ-Monomere aggregieren zu kurzen Ketten, die als Oligomere bezeichnet werden, die sich anschließend zusammenlagern, um Fibrillen und schließlich unlösliche Plaques zu bilden.

Wissenschaftler betrachteten zuvor Aβ-Plaques als den kausalen Faktor, der der Entstehung von AD zugrunde liegt.Neuere Studien deuten jedoch darauf hin, dass dielösliche Aβ-Oligomeresind giftiger und könnten in erster Linie für die Schädigung von Gehirnzellen oder Neuronen verantwortlich sein.

Der Rückgang der kognitiven Funktion bei AD ist mit dem Verlust von Synapsen verbunden, bei denen es sich um Kontaktpunkte zwischen Neuronen handelt, an denen die Übertragung von Informationen von einem Neuron zum anderen erfolgt.

Studien haben gezeigt, dass Aβ-Oligomere zu einer Dysfunktion von Synapsen führen können, an denen Glutamat, der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im Gehirn, beteiligt ist.

Wissenschaftler glauben, dass Aβ-Oligomere für die Übererregung von glutamatergen Synapsen verantwortlich sind, was zu einem übermäßigen Eindringen von Calciumionen in Neuronen und anschließend zum Verlust von Synapsen führt.Der genaue Mechanismus hinter dem Verlust der glutamatergen Synapse bleibt jedoch unklar.

Neuropsychiatrische Symptome bei AD

Zusätzlich zum Rückgang der kognitiven Funktion zeigen Personen mit AD auch Symptome von Depression, Angst und Apathie oder Motivationsmangel.Dieseneuropsychiatrische Symptomeauftreten, bevor die Anzeichen kognitiver Defizite offensichtlich werden und sich mit fortschreitender Krankheit verschlimmern.

Die neurobiologischen Mechanismen, die diesen neuropsychiatrischen Symptomen zugrunde liegen, sind jedoch nicht sehr klar.Um die Mechanismen hinter AD-assoziierter Apathie besser zu verstehen, konzentrierten sich die Autoren der Studie auf den Nucleus accumbens, eine Gehirnregion, die an der Motivation beteiligt ist.

Frühere Studien haben eine Anhäufung von gezeigtAβ-Plaquesim Nucleus accumbens und seiner Atrophie bei Personen mit AD.Darüber hinaus erhält der Nucleus accumbens erregenden Input von mehreren Hirnregionen, einschließlich des präfrontalen Cortex.

Somit könnten Aβ-Oligomere möglicherweise zu Apathiesymptomen führen, indem sie einen Verlust von erregenden Synapsen verursachen, ähnlich dem, der in Hirnregionen beobachtet wird, die an der Wahrnehmung beteiligt sind.

Abnorme Glutamatrezeptorexpression

Die Forscher injizierten Aβ-Oligomere in den Nucleus accumbens von Mäusen.Sie fanden heraus, dass Aβ-Oligomere die Motivation der Mäuse verringerten, Belohnungen zu verdienen und unangenehmen Erfahrungen entgegenzuwirken.

Darüber hinaus wurde die Verringerung der Motivation bei Tieren, denen Aβ-Oligomere injiziert wurden, von erhöhten Spiegeln eines Glutamatrezeptor-Subtyps begleitet, der als calciumpermeabler AMPA (CP-AMPA)-Rezeptor bezeichnet wird.

Die typischen AMPA-Rezeptoren, die im erwachsenen Gehirn exprimiert werden, lassen den Einstrom von Calcium in die Neuronen nicht zu.Im Gegensatz dazu ermöglichen die atypischen CP-AMPA-Rezeptoren den Eintritt von Calciumionen und werden nur während der Entwicklung oder bei neurodegenerativen Zuständen im erwachsenen Gehirn exprimiert.

Die Forscher fanden heraus, dass die Blockierung des CP-AMPA-Rezeptors den Motivationsrückgang bei Mäusen, denen Aβ-Oligomere injiziert wurden, umkehrte.

In anschließenden Experimenten mit der Untersuchung von Gehirnschnitten fanden die Forscher heraus, dass die durch Aβ-Oligomere verursachte Erhöhung der CP-AMPA-Rezeptoren zur Degeneration von glutamatergen Synapsen im Nucleus accumbens führte.

Zusammenfassend legen diese Ergebnisse nahe, dass Aβ-Oligomere die abnormale Expression von CP-AMAP-Rezeptoren im Nucleus accumbens induzierten, was zu einem Verlust von Synapsen und einer verringerten Motivation führte.

Neues Behandlungspotential

Bis vor kurzem dachten Wissenschaftler, dass der NMDA-Rezeptor, ein weiterer Haupttyp von Glutamatrezeptoren, für den Verlust von Synapsen bei AD verantwortlich sei.

Medikamente, die den NMDA-Rezeptor blockieren, erzeugen jedoch entweder inakzeptable Nebenwirkungen oder haben nur begrenzten Erfolg bei der Verringerung von AD-Symptomen.Dies deutet darauf hin, dass der NMDA-Rezeptor möglicherweise nicht die Hauptursache für synaptischen Verlust ist.

Die vorliegende Studie zeigt, dass die Blockierung des CP-AMPA-Rezeptors den Verlust von Synapsen im Nucleus Accumbens und die Defizite im Motivationsverhalten umkehren könnte.

Im Gegensatz zum NMDA-Rezeptor wird der CP-AMPA-Rezeptor nicht im Gehirn gesunder Erwachsener exprimiert und könnte daher ein vielversprechendes therapeutisches Ziel zur Verringerung von AD-Symptomen darstellen.

Der Hauptautor der Studie, Dr.Yao-Ying Ma, Assistenzprofessor für Pharmakologie und Toxikologie an der Indiana University, sagte gegenüber Medical News Today: „Unter einem breiten Spektrum von AD-assoziierten Symptomen wurde die fortschreitende Dysfunktion der Wahrnehmung ausführlich untersucht.“

„Die begrenzte Linderung der Symptome bei AD-Patienten durch verfügbare Medikamente zeigt jedoch ein mangelndes Verständnis der neuronalen Substrate von AD, insbesondere der AD-assoziierten neuropsychiatrischen Symptome“, sagte er.

„[Diese Ergebnisse] bieten ein potenzielles neues biologisches Ziel zur Verbesserung der Lebensqualität von AD-Patienten, insbesondere derjenigen, die auch an schädlichen neuropsychiatrischen Symptomen leiden.“

- DR.Yao-Ying Ma

DR.Denis Selkoe, Professor für Neurologie an der Harvard Medical School, stellte fest, dass diese Ergebnisse die Rolle von Aβ-Oligomeren anstelle von Plaques bei der Verursachung einer synaptischen Dysfunktion bei AD weiter unterstützen.

DR.Selkoe sagte gegenüber MNT:

„Diese Studie zeigt, dass Aß-Oligomere die synaptische Biochemie in dieser Region auf bestimmte Weise verändern, und es ist von Vorteil, dies zu korrigieren. Dies ist ein weiterer Beweis dafür, dass unabhängig davon, welche Synapsen, welche Gehirnregionen und welche spezifischen molekularen Mechanismen die negativen Auswirkungen von Aß-Oligomeren vermitteln, es wichtig ist, die Spiegel dieser synaptotoxischen Anordnungen eines Peptids (Aß) zu senken, das in harmlos ist seine monomere Form.“

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