Sitemap
Del på Pinterest
Forskere undersøger sammenhængen mellem tab af motivation og Alzheimers sygdom.Jonathan Knowles/Getty Images
  • Personer med Alzheimers sygdom (AD) udviser også neuropsykiatriske symptomer såsom apati, foruden underskud i kognitiv funktion.
  • En nylig undersøgelse i mus har afsløret en mekanisme, der kunne forklare symptomerne på apati ved AD.
  • Disse resultater kunne informere udviklingen af ​​behandlinger for neuropsykiatriske symptomer forbundet med AD.

En ny undersøgelse i mus tyder på, at symptomerne på apati observeret i AD kan være forårsaget af den unormale ekspression af en receptor for neurotransmitteren glutamat i en hjerneregion forbundet med motivation.

Det er bemærkelsesværdigt, at manglen på motiveret adfærd kunne vendes ved at bruge en blokker for receptoren, hvilket tyder på, at denne receptor kunne målrettes til at behandle de førnævnte neuropsykiatriske symptomer.

De nye resultater er offentliggjort i tidsskriftetMolekylær psykiatri

Tab af synapser

Underskud i kognitiv funktion, herunder hukommelse, indlæring og eksekutiv funktion, er kendetegnende for AD.Disse kognitive mangler menes at være forbundet med akkumulering af amyloid-β (Aβ) proteinet i form af plaques i hjernen.

Aβ-plakkerne er opbygget af kæder af gentagne proteinunderenheder kaldet Aβ-monomerer.Disse Aβ-monomerer aggregerer og danner korte kæder kaldet oligomerer, som efterfølgende samles for at danne fibriller og til sidst uopløselige plaques.

Forskere har tidligere betragtet Aβ plaques som den årsagsfaktor, der ligger til grund for udviklingen af ​​AD.Nylige undersøgelser tyder dog på, atopløselige Aβ-oligomererer mere giftige og kan primært være ansvarlige for at forårsage skade på hjerneceller eller neuroner.

Nedgangen i kognitiv funktion i AD er forbundet med tab af synapser, som er kontaktpunkter mellem neuroner, hvor transmission af information sker fra en neuron til en anden.

Undersøgelser har vist, at Aβ-oligomerer kan føre til dysfunktion af synapser, der involverer glutamat, den vigtigste excitatoriske neurotransmitter i hjernen.

Forskere mener, at Aβ-oligomerer er ansvarlige for overexcitation af glutamaterge synapser, hvilket fører til overdreven indtræden af ​​calciumioner i neuroner og efterfølgende tab af synapser.Den præcise mekanisme bag tabet af glutamatergisk synapse er dog stadig uklar.

Neuropsykiatriske symptomer ved AD

Ud over faldet i kognitiv funktion viser personer med AD også symptomer på depression, angst og apati eller mangel på motivation.Disseneuropsykiatriske symptomervises, før tegnene på kognitive underskud bliver tydelige og forværres, efterhånden som sygdommen skrider frem.

De neurobiologiske mekanismer, der ligger til grund for disse neuropsykiatriske symptomer, er dog ikke særlig klare.For bedre at forstå mekanismerne bag AD-associeret apati fokuserede undersøgelsens forfattere på nucleus accumbens, som er en hjerneregion involveret i motivation.

Tidligere undersøgelser har vist en ophobning afAβ plaquesi nucleus accumbens og dens atrofi hos individer med AD.Desuden modtager nucleus accumbens excitatorisk input fra flere hjerneregioner, inklusive den præfrontale cortex.

Således kunne Aβ-oligomerer potentielt føre til symptomer på apati ved at forårsage tab af excitatoriske synapser, svarende til det, der ses i hjerneområder involveret i kognition.

Unormal glutamatreceptorekspression

Forskerne injicerede Aβ-oligomerer i nucleus accumbens af mus.De fandt ud af, at Aβ-oligomerer reducerede musenes motivation til at tjene belønninger og modvirke ubehagelige oplevelser.

Desuden blev reduktionen i motivation hos dyr injiceret med Aβ-oligomerer ledsaget af øgede niveauer af en glutamatreceptorundertype kaldet calciumpermeabel AMPA (CP-AMPA)-receptor.

De typiske AMPA-receptorer udtrykt i den voksne hjerne tillader ikke indstrømning af calcium ind i neuronerne.I modsætning hertil tillader de atypiske CP-AMPA-receptorer indtrængen af ​​calciumioner og udtrykkes kun under udvikling eller under neurodegenerative tilstande i den voksne hjerne.

Forskerne fandt ud af, at blokering af CP-AMPA-receptoren vendte faldet i motivation hos mus injiceret med Aβ-oligomerer.

I efterfølgende eksperimenter med at studere hjerneskiver fandt forskerne ud af, at stigningen i CP-AMPA-receptorer forårsaget af Aβ-oligomerer resulterede i degeneration af glutamaterge synapser i nucleus accumbens.

Sammenfattende tyder disse resultater på, at Aβ-oligomerer inducerede den unormale ekspression af CP-AMAP-receptorer i nucleus accumbens, hvilket resulterer i tab af synapser og reduceret motivation.

Nyt behandlingspotentiale

Indtil for nylig troede forskere, at NMDA-receptoren, en anden stor type glutamatreceptor, var ansvarlig for tabet af synapser i AD.

Lægemidler, der blokerer NMDA-receptoren, giver imidlertid enten uacceptable bivirkninger eller har haft begrænset succes med at reducere AD-symptomer.Dette tyder på, at NMDA-receptoren muligvis ikke er den primære årsag til synaptisk tab.

Den nuværende undersøgelse viser, at blokering af CP-AMPA-receptoren kunne vende tabet af synapser i nucleus accumbens og manglerne i motiverende adfærd.

I modsætning til NMDA-receptoren udtrykkes CP-AMPA-receptoren ikke i hjernen hos raske voksne og kunne således give et lovende terapeutisk mål til at reducere AD-symptomer.

Studiets hovedforfatter, Dr.Yao-Ying Ma, assisterende professor i farmakologi og toksikologi ved Indiana University, fortalte Medical News Today, "Blandt et bredt spektrum af AD-associerede symptomer er progressiv dysfunktion af kognition blevet grundigt undersøgt."

"Men begrænset symptomatisk lindring hos AD-patienter af tilgængelig medicin viser en mangel på forståelse af de neuronale substrater af AD, især de AD-associerede neuropsykiatriske symptomer," sagde han.

"[Disse resultater] giver et potentielt nyt biologisk mål for at forbedre livskvaliteten for AD-patienter, især dem, der også lider af skadelige neuropsykiatriske symptomer."

— Dr.Yao-Ying Ma

Dr.Denis Selkoe, professor i neurologi ved Harvard Medical School, bemærkede, at disse resultater yderligere understøtter rollen som Aβ-oligomerer i stedet for plaques i at forårsage synaptisk dysfunktion i AD.

Dr.Selkoe fortalte MNT:

"Denne undersøgelse viser, at Aß-oligomerer ændrer synaptisk biokemi på visse måder i denne region, og det er gavnligt at korrigere dette. Dette er endnu et bevis på, at uanset hvilke synapser, hvilke hjerneregioner og hvilke specifikke molekylære mekanismer, der medierer de negative virkninger af Aß-oligomerer, er det vigtigt at sænke niveauerne af disse synaptotoksiske samlinger af et peptid (Aß), der er uskadeligt i dens monomere form."

Alle kategorier: Blog